口服迟释制剂.PPT

口服迟释制剂 Oral delayed- release preparations 本节主要内容 概述 生物粘附材料 口服胃内滞留制剂 口服小肠迟释制剂 口服结肠迟释制剂 口服迟释制剂： 系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再以速释或缓释、控释给药的剂型。 一、生物粘附材料 按其来源不同可分为： 1.天然粘附材料 2.半合成粘附材料 3.合成粘附材料 胃肠道粘膜表面的上皮细胞能分泌一种主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差异。糖蛋白的寡聚糖侧链约为63％，其余为蛋白内核，分子中有酸性基团，在pH2.6的环境中酸性基团发生离解，分子中的离子及极性基团是电性吸引的粘附作用发生的物质基础。 1.天然粘附材料 常用的有：多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、海藻酸盐、岩藻糖胺、硫酸软骨素、植物凝血素；明胶、淀粉；植物凝集素等。 因为它们都含有起粘附作用的活性基团， 如羟基、羧基、羰基或氨基等， 可与粘液糖蛋白以氢键结合。 常用的有：纤维素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲壳素及衍生物等。 纤维素衍生物和粘液糖蛋白之间存在： 氢键、范德华力、疏水键等 可导致生物粘附。 甲壳素是一种多聚氨基糖， 分子中的氨基、羟基， 与粘液的糖蛋白形成氢键而粘附。 是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。 目前以卡波姆应用最广。卡波姆是丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多种型号，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，应用最广。 卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的 羟基、羧基及表面活性作用。 由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便调节其粘附强度 二、口服胃滞留制剂 1.胃内漂浮型滞留系统 是指根据流体动力学平衡（HBS）原理设计， 口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度， 该制剂于胃液中呈漂浮状态。 口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快， 维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库, 药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药物释放完全。 亲水凝胶骨架材料 附加剂 ①助漂剂 即疏水且相对密度较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用量太大会影响药物的释放 理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系统应具有以下特征： ①骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障； ②必须维持制剂的密度小于胃内容物密度； ③骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。 哪些药物适合制备HBS型胃内漂浮缓控释给药系统？？？ ①因肠道pH太高而溶解度降低的药物如吠喃苯胺酸； ②主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药； ③在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素B2； ④主要从胃部吸收的许多酸性药物； ⑤需要控缓释的大多数药物（旨在改善生物利用度）。 但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成胃内滞留型制剂。 影响漂浮性能的因素 材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响 2．胃内膨胀型滞留系统 胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。 膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。 直径大于2mm的颗粒需要胃研磨至小于2mm时才会被排空。 为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件： ①系统应尽量不影响胃的蠕动； ②系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜； ③系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。 为避免组织损伤，系统降解应适当加快。 该类给药系统希望把药物结合在胃粘膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的 。 基本机制：聚合物同粘膜通过静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合。实验结果表明阴离子型聚合物的结合能力高于中性及阳离子型聚合物。由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行性较小。 报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。 三、口服小肠迟释制剂 为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激，可制成口服小肠迟释制剂，常称口服肠溶制剂，它在胃的生理环境不释药，而按预定要求在小肠完全释放。 四、口服结肠迟释制剂 口服结肠迟释制剂(oral colon delayed-relase preparations) 亦称结肠定位给药系统 (oral col