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第六章 先导物的优化 Optimization of leads 优化的必要性 1、先导物选择性不够 2、先导物作用强度较弱 3、先导物药动学性质不佳 4、先导物有毒副作用 本章内容 一、概述 二、前药原理 三、生物电子等排原理 四、拼合原理 五、逆代谢原理（软药） 第一节 概 述 “仿制”药物 模仿药物 me-too drugs 基于结构类似尤其是具有相似药效构象的化合物，理论上都可与同一酶或受体作用，产生类似药效的构想。 当每一个作用于新靶点的新颖结构药物问世以后，其他人便对其结构进行相应的修饰和改造，以寻找具有类似作用的药物。 模仿药物——对原有药物进行结构改造而得到的作用类似，性能可能更好的药物 模仿药物的战略：新药创制的捷径，属二次创新 模仿药物的战术：先导化合物优化的理论和方法 举例说明 西咪替丁：抑制胃酸分泌的组胺H2受体抑制剂 相应的一大批me-too药物：雷尼替丁，尼扎替丁，法莫替丁等。其研究费用远远低于西咪替丁，但副作用降低，药动学性质和作用效果却超过西咪替丁。 1994年，默克公司终于上市了第一个血管紧张素II受体拮抗剂：洛沙坦； 然而，1996年，诺华公司即在此基础上，通过结构改造上市了颉沙坦； 1997年，史克公司上市了依普沙坦；山洛菲公司上市了依贝沙坦；武田公司上市了坝地沙坦。 “me-too药物”的研究不仅是结构的类似，同时也是针对原来药物的不足进行改进，因此后期上市的药物除了成本较低以外，一般在活性、生物利用度等方面都明显超过了已上市的药物。 “me-too药物”设计的主要方法就是运用先导物优化的原理方法和技术。 二、优化的概念和基本方法 先导物的优化（optimization）—— 对先导物作结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构 基于结构的药物设计中优化的目标——提高活性和特异性（药效学性质） 追求治疗效率 活性高 毒性小 基于性质的药物设计中优化的目标——改善ADME性质（药动学性质） 保证吸收 定向分布 控制代谢 充分消除 三、优化的理论方法 优化一般都是经验性的操作，经反复实验证实，得到的一些理论和方法： 前药 生物电子等排 拼合 软药 四、优化的前提 1、研究先导物的性质 相应的作用机制 先导物的结构，理化性质 具有何种药理活性 有哪些副作用 有哪种类型的毒性和大小 体内的代谢过程和相关代谢物的具体信息 2、明确优化目的，确定修饰目标 针对药效相的设计： 要考虑药物分子的大小 药效基团在分子内的合适位置 相应的药效基团模型是否适合靶点识别 目的是促进药物和靶点之间的键合作用，增加药 物对靶点的选择性，达到作用更强和更具选 择性的目的。 针对药动学的设计： 应从先导物在体内不佳的ADME/T出发。 五、优化的原则 明确优化目标，应用相关知识、理论和方法配合作用机制分析，构象分析，对接分析，理化性质分析 1、最小修饰原则：对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致活性降低 2、准确运用与先导物相关的生化知识 3、经济学评估 4、非手性改造 最小修饰原则 对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致活性降低 可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、甲基化、乙酰化、外消旋体拆分，生物电子等排交换等方法得到。 如称作“魔力”甲基的灵活应用，常发生奇妙作用。例如： 丙咪嗪去掉甲基后，得去甲丙咪嗪，作用发生改变。 将甲磺丁脲中甲基换成氯后的氯磺丙脲则延长作用时间。 简单改变脂肪链的长度，也可能改变药物作用。 准确运用与先导物相关的生化知识 根据分子中的官能团或片断与生物体系间可能的相互作用，借助相关的知识和工具，预测化合物的生物化学行为。如： 肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用 电子供体或电子接受体可以与氧化还原酶作用。 如果一个化合物是底物或内源性活性物质的类似物时（酶的抑制剂，受体的激动剂、拮抗剂等），其生物作用机制就可以判断。 经济学评估 新药RD是一项经济活动，先导物的设计和优化都要从合成路线是否简便，合成原料是否易得进行考虑，达到经济快速的目的。 杂环化合物的使用价值： 杂环在分子中引入杂原子，可产生新的活性 适合大量的组合转换 与内源性活性物质结构相近 合成方法较简单 非手性改造 手性并非