第四节 虚拟筛选-结构集团.pptVIP

二、基于配体相似性的虚拟筛选 ——药效基团搜寻 基于药效基团搜索的方法 药效团的概念早在1909 年就由Ehrilich 提出，特指载有活性必须特征原子的分子框架。现在泛指生物活性分子（一般指小分子）中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式。这些“药效特征元素”可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、苯环等；也可以指特定的功能结构，如疏水基团、氢键给体、氢键受体等。在得到某类抑制剂的药效团模型后，就可以以药效团作为提问结构进行数据库搜索，从数据库中筛选得到符合该药效团的候选分子，而在这些候选分子中可能包含新的先导化合物。 （1）初筛：其作用是先筛去那些不能与提问结构匹配的分子，减少进入下一个阶段的候选分子数。大多数软件都把在该药效团中出现较多的原子或基团作为约束条件，含有这些基团的则通过初筛，否则被淘汰。 （2）二维子结构匹配：其目的是确定测试分子中药效模式间的连接方式是否符合提问结构，这是一个较为耗时的过程。 （3）三维结构搜索：在通过二维子结构匹配证明其包含药效团以后，就需要验证它在数据库中的构象和药效特征元素是否满足空间限制条件，如果满足则该分子是一个命中结构。 基于药效团的搜索软件 CATALYST 是由美国Accelrys 公司面向药物研究领域的综合性开发软件，由于这一软件为药效团模拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年来在基于药效团模型的药物开发方面使用最广泛的软件。它能将抽象的药效特征元素与灵活的几何约束条件相结合，尤其在定义药效团模型时，能够表达重要的化学概念。在进行基于药效团模型的数据库搜索时，其一维限制条件与某些数据相联系，如分子量、lgP 、pKa 等，从而把搜索限定在某些数值范围内；二维约束支持定义包含子结构或排除子结构，如包含芳香环，不包含羰基等；三维检索时，对每个分子在生理条件下可能采取的各种构象进行搜索。为实现最佳的检索性能，CATALYST 经过了高度优化，即使最抽象的（化学表达）检索也不例外。 UNITY 是另一搜索化学或生物数据库的搜索系统，由美国Tripos 公司开发。包括2D（搜索特殊片段）、相似性、3D（搜索特征的三维结构或药效团）、柔性（允许小分子通过改变键角、二面角等方式符合3D 条件）搜索。UNITY 在进行药效团搜索时，支持3D/Flex 搜索，检索的药效团特征包括给体原子（donor atom）、受体原子（accept atom）、给体位点（donor site）、受体位点（accept site）以及疏水中心（hydrophobic center）等。在对小分子数据库进行药效团搜索时，采用的特征限制条件可以是具体的原子或基团，如上述的给体原子、受体原子、疏水中心；也可以是某些配体将与之发生作用的位点，即给体位点和受体位点等。 基于药效基团的结构搜寻 1、二维药效基团搜寻 以平面的提问结构搜寻化合物结构式 （1）二维子结构搜寻 搜寻具有与提问结构相同子结构的化合物分子 （2）二维相似性搜寻 搜寻与提问结构某些特征相似的化合物分子 2、三维药效基团搜寻 搜寻具有与相同作用基团和空间排布的化合物分子 [例] 新抗生素的寻找 [例] D2/D3受体选择性拮抗剂药效基团模型 多巴胺D2类受体为抗帕金森症和安定类药物的靶点 D3/D4受体可能与精神分裂症有关 D2受体选择性拮抗剂——取代哌嗪/哌啶类 药效基团模型的建立 挑选26个D2受体选择性和22个D3受体选择性的化合物分别作为训练集，分别产生D2受体D3受体模型 以Catalyst 将结构式转化为三维构象， 用Best conformational analysis进行构象优化 用Catalyst/HypoGen产生药效基团。选择5个结构特征作为药效基团单元：HB Acceptor，HB Donor， HYDPHOBIC ， HYDROPHOB aromatic ， RING AROMATIC 为D2/D3受体选择性拮抗剂分别产生了10个得分从高到低的Hypothesis 药效基团模型的可信度 对于D2受体和D3受体产生的药效团模型，每个药效基团模型的得分与理想模型的得分差值均大于40，说明数据关联的可能性较大 所建立的D2受体和D3受体药效团模型可用于虚拟筛选 未知化合物的活性预测 以未知化合物作为验证集 大部分预测值与实验值处于同一个数量级，并反映D2/D3受体的选择性 [例] Muscarinic M3 受体拮抗剂的筛选 过敏性肠道综合症与慢性阻塞性气管病均与受体Muscarinic M3 有关。1999 年，Marriott 等采用基于药效团搜索的方法进行了Muscarinic M3 受体拮抗剂的筛选。他们从文献中选出3 个已知的抑制剂，利用DISCO 程序构建药效团模型，最终有2 个四点