丁苯酞对ALS模型小鼠生存期及CDK5P35表达影响.pdfVIP

02 Y21051 目 录 中文摘要……………………………………………………………………1 英文摘要……………………………………………………………………5 P35表达的影响 研究论文丁苯酞对ALS模型小鼠生存期及CDK5 前言……………………………………………………………………10 日U萄……………………………………………………………………lU 材料与方法……………………………………………………………10 结果……………………………………………………………………16 附图……………………………………………………………………19 附表……………………………………………………………………23 讨论……………………………………………………………………24 结论……………………………………………………………………26 参考文献………………………………………………………………26 综述 CDK5在神经系统变性疾病的研究进展………………………．29 致谢…………………………………………………………………………．46 个人简历……………………………………………………………………．47 中文摘要 丁苯酞对ALS模型小鼠生存期及CDK5P35表达的影响 摘 要 lateral 目的：肌萎缩侧索硬化(amotrophic 统的变性疾病，选择性损伤上、下运动神经元，表现为进行性加重的肌肉 无力、萎缩，其中90％以上病例为散发，10％左右为家族性【l】。其发病机 制尚不清楚，可能涉及包括氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸毒 性作用、神经炎性反应、细胞凋亡、钙超载、异常蛋白聚集等方面，目前 尚缺乏有效的治疗方法。 氨基酸残基组成，相对分子质量为33×103的蛋白质，为一种特殊的细胞 周期依赖性激酶家族成员，它既不受细胞周期素调节也不调节细胞周期， 常升高会导致一些神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索 硬化等的发生，其作用机制为兴奋性氨基酸毒性、钙超载、自由基形成等 毒性因素导致CDK5活性升高，激活钙依赖性蛋白酶，从而促使P35裂 解为P25，P25／CDK5复合物形成并持续激活其活性进一步磷酸化神经丝 蛋白等底物。轴索运输和细胞骨架是ALS发病的中心环节，而NFs异常 蓄积是导致轴索运输障碍的直接原因，CDK5对Tau蛋白和神经丝蛋白的 过度磷酸化进一步导致细胞骨架和轴索运输异常，从而参与ALS疾病的 会减缓疾病的发生发展。 分，能显著治疗缺血性脑血管病，大量研究证实丁苯酞具有保护线粒体功 能，抑制细胞内钙超载，减少神经元凋亡和炎症反应等神经保护作用。近 来有研究认为丁苯酞对神经系统变性疾病也有一定疗效。 本实验应用丁苯酞对家族性肌萎缩侧索硬化模型hSODlG93A转基因 鼠进行干预，观察丁苯酞对hSODlG93A转基因鼠旋转实验及生存期的影 响；通过甲苯胺蓝染色观察终末期各组小鼠脊髓前角运动神经元数目及通 过免疫组化、免疫印迹观察脊髓前角CDK5、P35的表达，旨在研究丁苯 I 中文摘要 酞对SODlG93A转基因鼠的疗效。 方法： 1动物分组及给药方法 量丁苯酞组和安慰剂组，选同窝hSODlG93A阴性小鼠作为阴性对照组，每 180m眺g剂量的丁苯酞对三个治疗组小鼠进行灌胃，安慰剂组给予同等 量(10ml／l(g)的玉米油灌胃，一天一次。 2行为学观察 2．1旋转实验 30mm的滚轴上，开始旋转，转轮在1