Stathmin蛋白及肿瘤探究进展.doc

Stathmin蛋白及肿瘤探究进展Stathmin蛋白不同的研究组给予其不同的命名，主要有P17、P18、P19、P19K、metablastin、癌蛋白18（Op18）、LAP18等。 研究发现，由于其特有的微管解聚活性，在细胞周期纺锤体的形成过程中发挥十分重要的作用。多种恶性肿瘤中 Stathmin都有高水平表达，通过抑制其表达可以干扰恶性细胞的分裂，从而使细胞生长停滞于G2/M期。Stathmin的过表达会影响作用于微管化疗药物的疗效。Stathmin基因反义核酸对多种恶性肿瘤有抗细胞增殖和抗肿瘤效应，为肿瘤生物治疗提供了一个分子新靶点。 1 Stathmin基因 Stathmin基因定位于人染色体lp35～36.1上 ，这个区域在肿瘤中是杂合性丢失或删除频率非常高的位点，该基因全长6.3 kb，由5个外显子和4个内含子组成，翻译起始信号位于第二个外显子末端。 2 Stathmin蛋白的分子结构和生物学活性 2.1 分子结构：Stathmin蛋白是从淋巴瘤中筛选出的特征性基因的表达产物，最初从牛大脑中提纯，位于核周体。其家族成员包括 Stathmin，SCG10，SCLIP和RB3 。SCG10、SCLIP和RB3 都与 Stathmin蛋白在碳末端有高度的同源性，称为 Stathmin样结构域。各种Stathmin样结构域都具有共同的碳末端螺旋并具有共同的属性，仅在活性上稍有差异。Stathmin由149个氨基酸组成，分子量20 kD，在脊椎动物细胞中普遍存在，是一种高度保守的胞质磷蛋白[1]。Stathmin有 2个区域：一个是N端的“调节”区域， 其 16、25、38及 63位点为4个丝氨酸 ( Ser16、Ser25、Ser38和 Ser63) ，蛋白激酶作用于这些位点可以使 Stathmin磷酸化[2]；另一个是C端的“作用 ”区域 ，存在一个@螺旋结构以螺旋域的形式与其它蛋白相互作用。 2.2 生物学活性：Stathmin蛋白由于其在细胞周期中特有的微管解聚活性，在细胞的增殖和分化及肿瘤发生中有十分重要的作用。信号转导研究显示：细胞内、外有多种细胞因子、癌基因及抑癌基因表达产物直接或间接与Stathmin作用引起细胞生物学改变。Stathmin是多种细胞内激酶如PAK[3]、MAPs[4]、cdc[5] 等的作用底物， 其下游作用靶点则是在细胞分裂周期中起关键作用的微管蛋白、微管及纺锤体等细胞器。通过调节微管系统的动力学平衡，Stathmin可以控制细胞周期，并以此改变细胞的增殖、分化、活性等生物学行为。Stathmin在信号转导途径中起一个中继站的作用，这种功能被学术界称为信号转导中继站，故命名为 Stathmin，来自于希腊语stathmos（relay）。 2.3 功能机制：Cassimeris[6]发现 Stathmin作为一种细胞因子在有丝分裂期的主要作用是通过增加“灾难 ”微管(从延长状态转变为收缩状态 )的发生率促使微管解聚，对 Stathmin的抑制就可以导致微管聚合的增加，并进而推测 Stathmin过表达可以导致微管聚合减少。新近，Rubin等[1]研究证实 Stathmin缺少的细胞中微管聚合增加，而 Stathmin过表达的细胞中微管聚合减少。Stathmin促微管解聚的活性受其自身磷酸化水平的调节。相对于细胞间期，有丝分裂期 Stathmin磷酸化水平显著增高，其氨基末端的4个丝氨酸经细胞周期素依赖激酶、有丝分裂原活化蛋白激酶、钙调蛋白依赖激酶和cAMP依赖激酶等蛋白激酶作用磷酸化。研究证实，诱导野生型Stathmin过表达将导致细胞间期微管解聚。当这些细胞进入有丝分裂早期， Stathmin经磷酸化失活，从而使微管蛋白聚合及纺锤体装配。有丝分裂晚期 Stathmin的去磷酸化对于纺锤体的解体和退出有丝分裂是必需的[7]。激酶靶点发生突变的 Stathmin突变体表达时，细胞不能使 Stathmin磷酸化，微管不能够聚合并形成有功能的纺锤体。这些研究结果表明Stathmin的磷酸化失活对纺锤体的形成和细胞周期的进行是至关重要的。Stathmin诱导微管不稳定的机制目前还有争论，已达共识的Stathmin可以促进微管的解聚，是细胞分裂的关键调节因子之一。 3 Stathmin与肿瘤关系 3．1 Stathmin在肿瘤细胞中高表达:近年来研究证实多种恶性肿瘤中 Stathmin都有高水平表达，Stathmin的高表达可以在白血病、淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、肝癌、成骨肉瘤、乳腺癌及消化系统恶性肿瘤等多种肿瘤中检测到。范熙明等[8]应用 RT-PCR方法首次在成骨肉瘤细胞中检测到 Stathmin基因高表达，在此基础上利用反义