抗结核药物肝损害临床研究.doc

抗结核药物肝损害临床研究[摘要]目的：了解抗结核药物肝损害的特点，以保证抗结核方案顺利实施。方法：观察并记录抗结核药物肝损害发生率、程度、时间，并按年龄分为老年组和中青年组进行对比。结果：抗结核药物肝损害总发生率为24.3%，其中老年组30.2%，中青年组18% ,两组比较有显著性差异(χ2=4.15，P120 U/L 发生率：老年组28.3%，中青年组16%，两组比较有显著性差异（χ2=4.5，P21 μmol/L 发生率：老年组14.2% ，中青年组 2%，两组比较有显著性差异（χ2=15.8，P21 μmol/L，谷丙转氨酶(ALT)80 U/L 。 1.3 方法 抗结核治疗前常规检查空腹静脉血肝功能，包括TBil、ALT、总蛋白、白蛋白和球蛋白。其正常值标准为：TBil 8-21 μmol/L，ALT 0-40 U/L，总蛋白60-83 g/L，球蛋白35-55 g/L，清蛋白20-35 g/L。206例患者治疗前肝功能均正常，治疗过程中每半月复查肝功能一次，如有食欲下降、恶心、厌油及乏力加重时，再复查肝功能，发现药物性肝损害后，停用相应抗结核药物，首选甘利欣加强护肝治疗，记录两组肝功能损害的例数、程度、肝功能受损时间及预后。 1.4 抗结核治疗方案 206例患者均采用2HRZE(S)/4HR方案抗结核治疗(H-异烟肼，R-利福平，Z-吡嗪酰胺，E-乙胺丁醇，S-链霉素)，葡醛内酯护肝治疗。其中异烟肼0.3 g/d，一次静点或口服；利福平0.45 g/d，晨空腹口服一次；吡嗪酰胺0.25 g/次，3次/d，口服；乙胺丁醇0.75 g/d，晨空腹口服一次；链霉素 0.75 g/d，肌内注射；葡醛内酯0.2 g/次，3次/d，口服。 2 结果 药物性肝损害总发生率为24.3%，其对比情况见表1。 肝损害后停抗结核药，加强护肝治疗。203例患者肝功能于2-10周时恢复正常，2例因经济条件差放弃治疗，自动出院；1例因全身状况差，肝、肾功能衰竭死亡。 3 讨论 抗结核药物致药物性肝损害机制主要为内源性肝毒性和特异质反应[1]，主要表现为肝细胞变性、坏死和肝内淤胆，它们通过药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变性或阻断肝细胞的某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而间接引起肝细胞的损伤和胆汁排泄障碍。异烟肼的代谢产物乙酰异烟肼一部分在P450酶催化下形成活性中间体（乙酰偶氮或乙酰正离子和乙酰游离基），其可与肝细胞内的大分子共价结合破坏肝细胞，另一部分继续水解成肼，肼可以直接和肝细胞发生过氧化反应，引起肝损伤[2]。利福平可引起多种类型的超敏反应，其中Ⅳ型超敏反应可引起肝细胞损伤，曾有报道于间歇、大剂量应用利福平病例中，血清中可测到利福平抗体。利福平属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍，它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合和排泄，而导致血非结合性胆红质增高，排泄色素功能受损，导致黄疸和肝细胞坏死[3]。利福平又是肝微粒体酶诱导剂，王建刚等[4]研究利福平诱导P450酶，使异烟肼的代谢加快，继而增加异烟肼的肝毒性。吡嗪酰胺的半衰期为异烟肼、利福平的4-5倍，其通过影响蛋白质的合成使肝细胞浆或亚微细胞器受损，导致肝细胞的完整性丧失，进而使肝细胞发生变性和坏死。本文资料显示，药物性肝损害总发生率为24.3%，低于方毅敏等观察531例初治肺结核患者执行含异烟肼、利副平、吡嗪酰胺方案治疗后出现肝损害231例，肝损害率达43.5%[5]，认为与我们在抗结核治疗一开始即应用葡醛内酯预防肝损害有关。本文表明老年人药物性肝损害发生率高、程度重，其原因有以下几个方面：①老年人各脏器组织细胞数量减少，代谢功能降低，肝脏的重量、血流量、肝药酶活性均随年龄递增而降低；②老年人对疾病的耐受程度强，对药物损害的反应差，往往损害严重时才出现相应的临床症状；③老年肺结核合并其他慢性病者多，多长期应用多种药物因而产生的药物性肝损害几率高，程度严重；④老年人因慢性病多，胃肠功能差，经济条件不佳而导致营养不良者多，Sharms等[6]报道营养不良患者抗结核药物所致肝损害明显增高，治疗前低蛋白血症者出现药物性肝损害是非低蛋白血症者的2-3倍；⑤老年人酗酒、乙肝病毒携带者也较多，此两种情况使肝功能容易受损，已是不争的事实。药物性肝损害严重者，可导致肝功能衰竭而死亡，因此，一旦确诊为药物性肝损害，尤其对老年患者，则应及时停用相应肝损害药物，加强护肝治疗。甘利欣是甘草的第三代提取物，其有效成分为甘草酸二铵，能强有力地保护肝细胞膜，抑制肝脏炎性反应，增强肝脏解毒功能，并减轻肝脏的病理性损害，提高肝细跑对化学伤害的抵抗力，促进胆红素代谢，并具有很好的利胆降酶效果，且副作用较其他甘草甜素类轻。提