整合素及肿瘤侵袭及转移探究进展.doc

整合素及肿瘤侵袭及转移探究进展文章编号：1009-5519（2007）15-2288-02 中图分类号：R33 文献标识码：A 整合素（integrin）分布广泛[1]，属于细胞黏附分子家族。研究发现整合素可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质(extracellular matrix，ECM〕间的黏附。整合素所介导的肿瘤细胞与ECM间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。现就整合素的结构、功能及其对肿瘤侵袭和转移的影响予以综述。 1 整合素的结构和功能 1．1 整合素的结构：整合素是由α、β两个亚基以1∶1比例通过非共价键连接而构成的异二聚体。至今发现脊椎动物受体家族包括至少17个α亚基和9个β亚基，共同组成超过25种不同的整合素[2]。整合素由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成：（1）胞外区：为整合素与配体的特异性结合部位。α亚基存在一个插人区域，对整合素与配体的结合非常重要；β亚基的N端有一个空间结构高度卷曲的插人样区域，与特异性配体结合。（2）跨膜区：相对保守，近膜区域侧却变异多样。多种细胞因子及可溶性调节因子通过与此作用调节整合素的功能。（3）胞内区羧基末端形态多样，与细胞骨架蛋白连接可引起细胞的形态变化，与连接蛋白结合可激活胞内酶链系统，引起信号转导。 1．2 整合素的功能：整合素作为细胞与ECM相互作用的桥梁，是肿瘤细胞实现细胞-细胞、细胞-ECM黏附的重要受体[3]，这个过程是通过结合配体中的“精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”(Arg-Gly-Asp)简称RGD序列[4,5]实现的。整合素通过胞外区与ECM蛋白―胶原(Collagen，CO)、层黏连蛋白(Laminin，LN)、玻黏蛋白（Vitronectin，VN）、纤黏连蛋白（Fibronectin，FN）及一些细胞表面分子（如ICAM-1、MadCAM-1）结合；通过胞内区与细胞内的骨架蛋白如肌动蛋白（actin）、踝蛋白(talin)、钮蛋白（Vinculin）等相互作用。整合素将ECM与细胞内骨架蛋白连接在一起，维持细胞的形态，影响细胞的黏附、运动、吞噬等作用。 整合素的另一大功能是将ECM承载的信号经过复杂的通路传递至细胞核内，对细胞的形态、运动、存活和增殖产生重要调控作用[6]。目前认为信号传导主要有以下几个途径：（1）调节细胞内钙离子浓度。当整合素激活磷脂酶C(PLC)时，PLC分解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)产生IP3，IP3刺激胞内钙离子库释放[7,8]。钙离子浓度的变化可调节磷脂酶（phospholipidase，PL）和蛋白激酶(protein kinase,PK)等多种酶的变化，因此阻断钙离子通道就能抑制整合素介导的黏附作用。（2）激活黏着斑激酶(FAK)和整合素连接蛋白激酶(ILK)，二者都是酪氨酸蛋白激酶。整合素与配体结合可引起酪氨酸磷酸化，最终通过MAPK/JNK途径传导信号至细胞核内，调节mRNA的转录和蛋白的表达[9]。（3）通过GTP结合蛋白家族介导信号传导。（4）通过cAMP途径介导的信号传导。Enserink等[10]在已知GTP酶可以介导信号传导的前提下，研究了cAMP在信号传导中的作用。结果发现cAMP信号途径只在α3β1整合素与LN-5中发挥作用。 2 整合素与肿瘤侵袭和转移机制的研究进展 2．1 整合素参与肿瘤细胞的黏附 2．1．1 肿瘤细胞与宿主细胞的黏附：肿瘤细胞在人体血液循环中主要与白细胞、血小板和内皮细胞黏附。（1）含β2亚基的整合素主要存在于各种白细胞表面，它可以与肿瘤细胞表面的其他细胞黏附分子如ICAM 结合，有助于召集肿瘤细胞在脉管内聚集及穿出管壁向远隔组织转移。（2）含β3亚基的整合素主要存在于血小板表面，它参与介导血小板与肿瘤细胞结合，使肿瘤细胞免受吞噬细胞的清除。（3）肿瘤细胞与内皮细胞间的黏附是其穿出脉管的第一步，主要通过肿瘤细胞上的整合素如AII-bβ3、β2、α4β1（VLA4）等与内皮细胞结合。 2．1．2 肿瘤细胞与ECM的黏附：肿瘤细胞与基底膜黏附后方能穿出血管壁。基底膜是一种特化的ECM，它的主要成分包括IV型CO、LN和FN等，这些均可与多种整合素结合，同时不同亚型的整合素如α1β1、α2β1、α3β1、α6β1、α6β4和α7β1等也均可与LN 结合[11]。LN-5(α3β3γ2)是LN家族中和肿瘤转移关系最密切的分子之一。γ2对LN-5的功能有很重要的作用，很多表达LN-5的肿瘤细胞都上调γ2的表达。 2．2 整合素与ECM的降解：目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类：蛋白酶类和糖苷酶类，前者主要降解ECM中的蛋白成分，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinas