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碱性成纤维细胞生长因子及恶性肿瘤【摘要】碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是成纤维细胞生长因子家族中的一员。bFGF是广泛存在于体内多种组织的一类多肽生长因子，对中胚层和神经外胚层来源的细胞有明显的促增殖作用，在机体的胚胎发育、血管形成、创伤修复过程中起着重要的调节作用。 【关键词】碱性成纤维细胞生长因子；恶性肿瘤 早在1940年，人们就发现全脑提取物中富含刺激成纤维细胞分裂的活性物质。1974年Gospodarowicz等[1]根据该活性，从牛神经组织中纯化到一种相对分子质量为(16～18)×103的蛋白，并命名为成纤维细胞生长因子，它对酸和热敏感，等电点呈碱性，故称为碱性FGF。大量研究表明，bFGF具有促细胞有丝分裂和诱导新血管生成的作用，与肿瘤的分化、浸润、生长、转移和肿瘤新血管的生成有密切关系。本文就bFGF的结构、生物学特性和恶性肿瘤的转移关系进行综述。 1碱性成纤维细胞生长因子的结构 bFGF的基因定位于染色体4q26-27 [2]，在基因组中横跨了34kb长度，其编码序列包括3个外显子和插入其中的2个内含子。因上游起始密码子的不同，可产生相对分子质量为(18～34)×103的多种异构体，其转录产物RNA有多个拼切位点及多个翻译起始位点。存在于胞浆中的bFGF是血管生成因子，以自分泌或旁分泌方式参与肿瘤间质血管生成的调节，促进细胞迁移、有丝分裂和增殖。存在于胞核中的bFGF，其活性是一种转录调节因子，以基因特异性方式在核中直接调节转录，与细胞生长有关。体内几乎所有细胞均产生bFGF，如成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞等。 2碱性成纤维细胞生长因子的生物学特性 bFGF具有广泛的生物学作用：(1)参与新血管的生成及组织修复。bFGF对成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞具有趋化作用和促有丝分裂作用，促进细胞增殖和血管新生；(2)对神经系统的作用。BFGF具有神经营养作用，能够促进脑组织修复[3]；(3)影响免疫细胞活性，影响免疫系统功能；(4)其他作用，如造血作用、参与内分泌及生殖功能的调节等。 3碱性成纤维细胞生长因子与肿瘤血管形成 目前认为肿瘤的发生和发展与多种因子有关，Hanahan等[4]于1996年提出了血管生成的“开关平衡”假说，认为各种促肿瘤生长因子和抑制因子形成一个调控网络，共同作用于肿瘤细胞。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管形成。许多研究表明，bFGF是肿瘤血管形成中主要的促血管生成因子之一。 血管新生是内皮细胞对局部刺激产生反应并形成新血管的过程。实体肿瘤的生长、浸润及转移均依赖于血管新生。恶性肿瘤组织高度表达bFGF及其受体，两者结合可以影响RNA聚合酶I，从而促进细胞的分裂、增殖[5] 。体外研究表明，bFGF可直接作用于血管内皮细胞，使之从基膜中脱离出来，向肿瘤区迁移、分裂、增殖，形成新的内皮细胞束，最终形成毛细血管。 4肿瘤中碱性成纤维细胞生长因子的表达 4.1 碱性成纤维细胞生长因子与膀胱癌 膀胱癌对原发性膀胱移行细胞癌组织中的bFGF用免疫组化法进行检测[6]。结果表明膀胱癌组织中bFGF阳性表达率为46.8％ ，随着病理分级和临床分期增高，bFGF表达增加，bFGF高表达者，膀胱癌易复发，预后不良。 4.2碱性成纤维细胞生长因子与肝胆管癌 肝胆管癌用免疫组化法探讨bFGF及其受体(FGFR一1)在肝胆管癌发生发展中的作用[7]。结果显示，肝胆管癌中bFGF、FGFR一1阳性分级表达均显著高于肝胆管结石症及正常胆管组织，相关性分析显示bFGF、FGFR一1表达呈显著正相关。进一步证明bFGF通过与FGFR一1结合发挥其促胆管上皮细胞增殖，在肝胆管癌发生中起重要作用。 4.3碱性成纤维细胞生长因子与喉癌 喉癌用原位杂交染色法观察bFGF在喉粘膜不典型增生(DYS)及鳞癌(SCC)中的表达和分布情况[8]，bFGF的转录仅在DYS和SCC的间质中出现，癌细胞中未见表达，提示喉癌细胞不能合成与分泌bFGF，只能由喉癌细胞周围间质组织释放，促进新生血管和间质的形成，为癌细胞的生长浸润创造条件。 4.4 碱性成纤维细胞生长因子与肉瘤 对62例肉瘤进行微血管密度计数(MVD)，观察bFGF的表达[9] 。结果表明，bFGF阳性表达率与MVD值呈正相关，与肉瘤的病理分级也相关，但与其年龄、性别、肿瘤直径大小无明显相关性，提示bFGF具有促进肉瘤中毛细血管生成的作用。 4.5碱性成纤维细胞生长因子与卵巢恶性肿瘤 卵巢恶性肿瘤用免疫组化法及图像分析系统对bFGF的表达进行定量分析，结果发现bFGF主要在卵巢上皮性