新药开发途径与方法.ppt

第二节 新药开发的基本途径和方法 The approach and methods in drug research 新药设计的研究方法 先导化合物的发现 –为寻求新的先导化合物 –类型衍化 先导化合物优化 –寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 –系列设计 Lead generation Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity. Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness. 相互关系 先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型， 先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展 两者相辅相成 一、先导化合物的发现 一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 植物成份作为先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 –对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） –疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 微生物资源 可得新药和供研究用的先导化合物 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素 得到抗感染药物以外的新药 抗感染药物 用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验 得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物 2、以现有药物作为先导物 （1）、用药物的副作用开发新药 （2）、通过药物代谢研究得到先导物 （3）、以现有突破性药物作先导 （1）用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用 –其他的作用通常称为毒副作用 （2）药物代谢研究得到先导 体内代谢 –可能被活化 –也可能被失活 –甚至转化成有毒的化合物 （3）以突破性药物作为先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 –不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 Me-too药物 特指具有自己知识产权的药物 –其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 –避开“专利”药物的产权保护的新药研究 Me-too drug A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. 3、用活性内源性物质为先导 人体被化学信使所控制 –（生理介质或神经递质） 体内存在一个非常复杂的信息交换系统， 每一个信使都具各特殊的功能 在其作用的特定部位被识别 合理药物设计 （Rational Drug Design） 根据对生理病理的了解来研究新药 针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物 西咪替丁 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学 高通量筛选 二、先导化合物的优化方法 采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究 1、采用生物电子等排体替换 电子等排体 –元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 –扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 生物电子等排体 “生物电子等排体” –具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 –有时这也被称作非经典的电子等排体 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 一般方法 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物 2、前