原料申报临床资料18号.docVIP

化学药品 　资料项目编号：3.1-18 盐酸帕洛诺司琼申报临床技术资料 一般药理研究的试验资料及文献资料 ×××制药股份有限公司 目 录 18-1摘要 18-2 对中枢神经系统的影响 18-3 对心血管系统的影响 18-4 对胃肠道系统的影响 18-5对泌尿系统的影响 18-6对抗肿瘤药活性的影响 18-7结论 18-8讨论 18-9参考文献 18-1摘要 腹腔注射0.003-10mg/kg的帕洛诺司琼使小鼠运动增加50%；腹腔注射帕洛诺司琼1.0ng/kg、1ug/kg、1mg/kg对小鼠行为反应没有影响，口服帕洛诺司琼0.0003、0.003和3000ug/kg明显缩短在暗室中的停留时间，表明帕洛诺司琼口服有微弱的抗焦虑特性；口服帕洛诺司琼1-300ug/kg对大鼠摄食行为没有影响；帕洛诺司琼单剂量1、30和60 mg/kg不会引起动物产生惊厥。 帕洛诺司琼明显抑制hERG尾电流， IC50为1.9- 2.04uM；帕洛诺司琼0.3和3 uM(100和1000 ng/ml) 呈剂量依赖性延长动作电位持续时间；犬静脉注射帕洛诺司琼（1、10、100和1000ug/kg），对血液动力学和心电图没有影响；年轻犬连续28天静脉注射帕洛诺司琼1、3和6mg/kg/天对PQ间期没有影响；犬静脉注射帕洛诺司琼0.01、0.1和1mg/kg对平均收缩压和舒张压、心率和心电图没有明显影响；麻醉犬静脉注射累积剂量的帕洛诺司琼1、3、10、30、100、300和1000ug/kg对传导和心电图没有产生任何明显影响，但在300和1000ug/kg时明显降低血压；帕洛诺司琼10 mg/kg静滴给予雄性麻醉新西兰家兔引起血压降低，RR间期比给药前缩短25%，QT间期比对照平均缩短19%和QTc比给药前平均值缩短32%。帕洛诺司琼引起家兔心脏QTc异常和室性心动过速。在任何研究过的动物身上均未观察到尖端扭转型室性心动过速。 腹腔注射帕洛诺司琼0.001-1.0mg/kg对给予试验食物大鼠的胃排空没有明显影响。 清醒的盐负荷大鼠口服帕洛诺司琼0.001-1mg/kg，在盐负荷1小时后明显降低尿钠排泄量≥62%。在0.001 mg/kg组，1小时时随着该时间段内尿钠排出降低，尿钠/钾比例也明显降低（56%）。在1小时时，0.001、 0.01和0.1mg/kg组氯排泄也减少（≥71%）。 口服帕洛诺司琼 1、10和30mg/kg（以自由基计）对顺铂在鼠P338白血病模型上的抗肿瘤活性没有影响；腹腔注射帕洛诺司琼10 mg/kg对阿霉素在负荷淋巴细胞白血病L1210细胞的小鼠模型上的抗肿瘤活性没有影响；腹腔注射帕洛诺司琼10 mg/kg对顺铂在Lewis肺癌的小鼠模型上的抗肿瘤活性没有影响；腹腔注射帕洛诺司琼10 mg/kg对环磷酰胺在荷SC黑色素瘤B16小鼠模型上的抗肿瘤活性没有影响。 总之，帕洛诺司琼在高剂量时有微弱的中枢神经系统效应；体内外研究中观察到的变化分析帕洛诺司琼血清素芬氟拉明卡地阿唑贝美格卡地阿唑hERG（克隆人ether-a-go-go基因）的cDNA转染的HEK293细胞的hERG尾电流的影响 使用全细胞膜片钳技术hERG（克隆人ether-a-go-go基因）的cDNA转染的HEK293细胞的hERG尾电流的影响。结果见表1。 表1 帕洛诺司琼对hERG尾电流影响的浓度-效应关系 浓度（uM） 尾电流（%对照） 0.03 82.7±2.1 0.3 60.0±4.1** 3 31.4±2.8** 30 6.1±1.3** **P＜0.01；数据以平均值±标准差表示，每组平均4个细胞。 电流快速通过hERG是造成整流钾电流（Ikr）延迟的原因。结果表明帕洛诺司琼（0.03、0.3、3和30uM或10、100、1000、10000ng/ml）明显抑制hERG尾电流，且呈浓度依赖性，IC50为2.04uM。最低浓度0.03uM（10ng/ml）抑制17%的hERG尾电流。10ng/ml的浓度接近于帕洛诺司琼临床试验中受试者静脉注射0.75mg时的最大血浆水平（7.17ng/ml）。 在另一项相似的研究中，采用昂丹司琼作对照对帕洛诺司琼对hERG尾电流的影响进行了研究。结果见表2。 表2 帕洛诺司琼对hERG尾电流影响的浓度-效应关系 浓度（uM） 平均hERG尾电流（I受试/I对照） 0.00 0.94 0.20 0.84 0.70 0.75 2.00 0.44 3.00 0.44 10.00 0.13 结果表明帕洛诺司琼剂量依赖性抑制hERG尾电流，IC50为1.9 uM；昂丹司琼亦呈剂量依赖性明显抑制hERG尾电流，IC50为1.8 uM,与帕洛诺司琼相