抗结核一线药物及其主要作用靶点的突变.PDFVIP

中国抗感染化疗杂志2005年12月30日第5卷第6期ChinJInfectChemother,Dec.2005,Vol.5,No.6 381 ·综 述 · 抗结核一线药物及其主要作用靶点的突变 张顺宝， 张雪莲， 都 方，王洪海 关键词:结核分枝杆菌; 一线药物;靶点突变 中图分类号:R378.911 文献标识码,A 文章编号:1009-7708(2005)06-0381-03 Firstlineantituberculosisagentsandmajortargetmutations ZHANGShun-bao，ZHANGXue-lian，HAOFang，WANGHong-hai.(StateKeyLaboratoryof GeneticEngineering FudanUniversity，Shanghai200433，China) 结核病是全球范围内威胁人类生命健康的疾病 药性就是由于RNA聚合酶的p亚基即rpoB的突 之一。抗结核药物作用靶点的突变引起了对抗结核 变造成的。通过不同分子生物学技术检测，发现 药物的耐受从而加剧了结核病的流行。么鸿雁等川 90%^-98%的耐RFP结核杆菌检测到了rpoB突 报道我国结核病耐药情况严重，总耐药率为42.5%, 变，一般均导致耐高浓度RFP，且对所有利福霉素 其中初始耐药率为27.9 ，获得性耐药率为68. 交叉耐药。 100。抗结核药物耐受给结核病的治疗带来了困难， 在大肠埃希菌中rpoB的突变使启动子严密控 使得结核病又死灰复燃，成为当前重大传染病控制 制启始复合物的稳定性降低，从而导致聚合酶活性 的难点。分枝杆菌形成耐药的机制大致可分为:① 降低。900o-95写以上菌株突变都是在rpoB的81 屏障机制，即细胞外膜通透性的改变，干扰药物的运 by区域中如:错译突变、嵌人突变以及缺失突变等， 输过程;②药物降解或灭活;③细胞内药物靶位改变 因此81by区域又被称为耐RFP决定区域3-〔41 如靶位修饰或靶位扩增，从而使药物失活或代谢途 Herrera等[4〕研究发现在169例耐RFP病例中其中 径改变[121。多年来很多学者致力于抗结核药的耐药 151例(89.3%)在rpoB的81by中心区域有单一 机制的研究工作，了解临床分离菌株的药物靶位突 的核昔酸改变和其他的沉默核昔酸的改变，且在81 变将有助于确定当前临床耐药菌株的快速诊断和确 by的中心区域中还会有2至3个多核普酸的突变户 定我国的耐多药结核病高发热点地区，从而采取控 另外突变还会发生在81by中心区域以外。通过研 制结核病有效策略，同时有利于从药物靶位点角度 究确认了在R亚单位中3个怀疑与RNA聚合酶活 进行新药物开发。本文对当前临床抗结核一线药物 性中心相关的耐RFP的短区域即:I氨基酸512- 作用主要相关靶点的突变，以及相关耐药机制的研 534,II氨基酸567^-574,III氨基酸687121。在这些 究进展进行综述，希望有助于快速诊断出病原的耐 突变中突变率较高的是531,526和516，其他突变 药性，以弥补常规药敏试验的不足。 的密码子还有511,513,514,515,522和533，其中 一、利福平与rpoB突变 密码子531是突变率最高的密码子[4] 利福平(RFP)通过结合细菌的RNA聚合酶从 二、异烟脐与katG,inhA突变 而干扰mRNA合成。RNA聚合酶是由2邓p4条 1.异烟胁(INH)是一种前体药物，必须在过氧 肤链形成的具有催化能力的核心酶，与另一亚单位 化氢酶一过氧化物酶(katG)作用下产生一系列自 8结合形成完全酶,8亚单位形成启动子特异地启动 由基，然后攻击结核分枝杆菌的多个靶点。katG基 转录。RFP结合位点是位于近催化中心上游。耐