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受体药理陈乃宏:1受体的特征受体与配体结合的特异性这是受
受体药理 (陈乃宏):
1.受体的特征
(1) 受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点,保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程,它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合,配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外,还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中,同一配体可能有两种或两种以上的不同受体;同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应,例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的α受体使血管平滑肌收缩,作用于支气管平滑肌等使其舒张。(2) 高度的亲和力(3) 配体与受体结合的饱和性配体与受体的结合饱和性
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2.G蛋白与G蛋白偶联受体是如何相互作用的(感受器、转换器、放大器?)
G蛋白偶联受体(感受器)能与到达膜表面的外来化学信号作特异性结合,这是受体物质。目前已用分子生物学的方法证明,它们是一些独立的蛋白质分子;已经确定的近100种这类受体,都具有类似的分子结构,也属于同一蛋白端,接着在肽链中出现7个由22~2质家族:即它们都由约300~400个氨基酸残基组成,有一个较长的细胞外N-末8个主要为疏水性氨基酸组成的α-螺旋,说明这肽链至少要反复贯穿膜7次,形成一个球形蛋白质分子,还有一段位于膜内侧的肽链C-末端。目前认为,受体分子中第7个跨膜螺旋是能够识别、即能结合某种特定外来化学信号的部位。
在受体因结合了特异化学信号而激活时,将进而作用于膜中另一类蛋白质,即G-蛋白质。G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)的简称,也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族,根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同,已被区分出有数十种,但结构和功能极为相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3个亚单位组成;α-亚单位通常起催化亚单位的作用,当G-蛋白未被激活时,它结合了一分子的GDP(二磷酸鸟苷);当G-蛋白与激活了的受体蛋白在膜中相遇时,α-亚单位与GDP分离而又与一分子的GTP(三磷酸鸟苷)结合,这时α-亚单位同其他两个亚单位分离,并对膜结构中(位置靠近膜的内侧面)的第三类称为膜的效应器酶的蛋白质起作用,后者的激活(或被抑制)可以引致胞浆中第二信使物质的生成增加(或减少)。
一、第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制。
目前,国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、β受体拮抗药和肾素-血管紧张素系统药物(血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。
1. 利尿药 如氢氯噻嗪等
(1)用药初期,排钠利尿造成体内钠水负平衡,使细胞外液和血容量减少,从而使心输出量减少和血压下降。
(2)长期使用,可降低外周血管阻力,机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量,平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+—Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低,从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。
(3)过量摄入NaCl能使利尿药减弱,限制NaCl摄入则是其增效,证明排钠是利尿药的主要降压机制。
2、钙通道阻滞药如硝苯地平等。
(1)对血管的作用
钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2+内流,从而减少细胞内Ca2+含量而促使血管平滑肌舒张,尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显,致使外周血管阻力降低,使血压下降。
(2)对心脏的作用
钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2+内流,降低胞浆内Ca2+含量,故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用,另外,钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。
3、β受体阻断药
(1)减少心排出量
(2)抑制肾素分泌
(3)降低外周交感神经活性
(4)中枢降压作用:阻断中枢β受体,减少交感神经纤维的神经传导。
(5)改变压力感受器的敏感性或压力感受器的的再建。
(6)增加心钠素或前列环素的合成
4、肾素-血管紧张素系统药物(血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素II受体拮抗药。
(1)血管紧张素转化酶抑制药: 阻止AngII的生成; 减少缓激肽的降解;
(2)血管紧张素II受体拮抗药:AT1被其阻断剂阻滞后,Ang II收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用收到抑制,导致血压降低。
二、抗高血压药物的发展趋势
上世纪50年代前,临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等,降压作用短暂而不稳定。神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药,后来陆续发现美加明、潘必定等,但因其不良反应多,现已少用或不用。50年代中期,从印度萝芙木中提出生物碱利血平,其降压作用温和。国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵,对轻度高血压疗效好;胍乙啶是与利血平作用机制相似的人工合成药,降压作用强但不良
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