03.药物代谢动力学课件.ppt

第 三 章;药物代谢动力学; 第一节 体内过程;药物体内过程相互联系示意图;（一）转运方式：药物的跨膜转运 ;被动转运方式;被动转运; pKa;Handerson-Hassel balch公式;离子障（ion trapping）;药物的解离度对被动转运的影响;2. 载体转运：主动转运 逆浓度梯度转运或上山转运（up-hill transport） 作用力：离子泵、消耗能量ATP 特点 需要载体 消耗能量 有饱和现象 有竞争性抑制作用 膜一侧药物转运完毕后转运停止 少数药物、生命活动的关键离子（如Na+、Ca２+、K+）; 其他转运方式 易化扩散（facilitated diffusion) 葡萄糖进入红细胞：葡萄糖通透酶 铁：转铁蛋白 膜动转运（cytosis） 胞饮（pinocytosis）或胞吞（endocytosis） 胞吐（exocytosis） ;（二）体内药物存在形式;两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时，血浆蛋白结合能力较强的药物占领结合部位，使其他药物不能得到充分的结合，以致后者的游离部分增多，药效增强。;舌下给药—— 无首过消除 ;注射给药 肌内注射 （intramuscular，im ） 皮下注射（subcutaneous，sc ） 吸入给药 经皮给药 吸收快慢顺序： 气雾吸入 腹腔注射 舌下含服 直肠给药 肌内注射 皮下注射 口服给药 皮肤贴剂;三、分布 （distribution）;血脑屏障 （blood-brain barrier, BBB）;血眼屏障（blood-ocular barrier）; 胎盘屏障 （placental barrier） ;四、代谢（metabolism）or 生物转化（biotransformation ）;药物代谢时相和类型 Ⅰ相： 氧化、还原、水解反应 引入或暴露极性基团 药物代谢酶（肝药酶）; 药物代谢酶;细胞色素P450;P450酶的体内分布;CYP450 Activity in the Liver;参与药物代谢的主要酶类;P450酶的个体和种族差异;P450酶功能与药物的关系;P450酶系氧化药物的过程;复合：药物首先与氧化型P450-Fe3+结合成复合物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原型辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧：P450-Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受一个电子使氧活化成活化氧原子：由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用而起催化作用。 ; 肝药酶的特性;酶的底物（substrates） 酶抑制剂（ enzyme inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢. 酶诱导剂（ enzyme inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速。 ;转化速率（摄取率） ——药物转化的依赖形式;五、排泄 （excretion）;肾脏排泄 ;肾脏排泄 ; 由肾小管主动分泌排泄的常用药物;胆汁排泄（主动转运） ;肝肠循环 概念：某些药物随胆汁排入十二指肠后可在小肠重新被吸收，经门静脉重新进入体循环，这种现象称为肝肠循环。;肠道排泄;其他途径排泄 ;第二节; ——在不同组织、器官、体液间的药物浓度，随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程。 研究方法 药动学实验 绘制时量曲线 模型拟合 计算参数 研究意义 获取药动学参数，制定和调整临床给药方案;单次血管外给药血药浓度时间曲线;基本概念及参数; 一级动力学消除（恒比消除） 单位时间内药物按恒定的比例（百分比）进行消除。 绝大多数药物以一级动力学消除。 特点： （1）消除半衰期与药物浓度的高低无关，是个恒定值。 （2）一次用药后约经5个t1/2后，体内药量已消除96％以上。 （3）恒速给药或恒量定时多次给药，经5个t1/2后血药浓度达到稳态浓度（Css）。 ;药物消除动力学;P 26表3~2; 零级动力学消除（恒量消除） 单位时间内药物按恒定的数量进行消除。 多数情况是体内药量过大，超过机体最大消除能力所引起。 特点： ①消除半衰期不是恒定值，随血药浓度下降而缩短； ②当机体对药物的消除能力远远大于药物浓度时，则转为一级动力学消除。;米-曼速率;阿司匹林不同剂量