第二章工艺路线课件.pptxVIP

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择;本章主要内容;讨 论;第一节 概 述 ;二、工艺路线设计与选择的研究对象 ;2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。;化学制药工艺学;化学制药工艺学;意义： 1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 ;二、药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： （1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 ;化学制药工艺学;（4）功能基的引入、变换、消除与保护； （5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 ;化学制药工艺学;利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）;;线路2： Friedel－Crafts反应 ;;;;引入临时取代基团;;2、追溯求源法 追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用???么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 ;;;(2)倒推法也适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 环己烯： 止血药氨甲环酸：;;例：黄连素的合成;1969年Muller等发表的巴马汀合成法：; 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 ;;;例2:;化学制药工艺学;5、立体化学控制与不对称合成 异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。 异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药。 一个异构体有效，另一个异构体无效。 其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。;化学制药工艺学; b、外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。 ;c、外消旋固体溶液 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。 ;区分方法：加入纯的对映体， 1)熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。 ;（2）外消旋体的拆分 a、诱导结晶法 适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸铵钠盐。 方法：在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体。;特点：①不需要拆分剂； ②操作简单； ③母液可以套用多次； ④拆分条件控制要求严格； ⑤拆分所得光学异构体的纯度不够高。 溶剂：水、水－甲醇、水－盐酸、丙酮－水、水－甲酸铵等。 ;b、非对映异构体结晶拆分法 适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。 方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后