抗癌药物Aurora激酶抑制剂的发现与发展.docVIP

抗癌药物Aurora激酶抑制剂的发现与发展 引言： 细胞分裂或者有丝分裂的过程是高度复杂并且受到严格控制的。在一个细胞周期中，DNA被复制，并随着纺锤体微管的形成，一起分配进入到两个子代细胞中（见图1）。不完全的有丝分裂导致了遗传不稳定性，较大频率产生包含没有双倍体DNA内容的细胞（少于或者多于2次复制DNA）。这些表型几乎是人类所有癌细胞的标志。以阻塞肿瘤细胞连续分裂为目标的有丝分裂器的重要组成部分在该领域的研究中十分紧要。这项努力的成果是已将若干抗癌药物推向市场，并为进一步达到目标提供了证据。例子包括紫杉烷类和长春花生物碱类在内的，以有丝分裂中纺锤体的形成为首要靶点的微管组成。近来，有丝分裂器的替换部件成为研究新的抗癌药物的努力目标。这其中包括带有危险性信号的激酶，如Aurora、PlK，和Cdk激酶以及重要的动力蛋白比如KSP1。 图1 Aurora激酶是一组三种高度同源的丝氨酸——苏氨酸蛋白激酶在有丝分裂过程中起到重要的调节作用。从1995年发现到1998年第一次应用到人体癌变组织表达的观察，这些激酶成为肿瘤学业界学术与生产双方面的紧张调研对象。这项努力取得了丰硕的成果，到目前为止，10余种Aurora抑制剂通过了早期临床评价。这些带有典型特征的复合物相对于其他绝大多数激酶而言具有很好的选择性，他们中的大部分的交叉反应即激酶的一个微小设置是与肿瘤生物学有关的。这其中最显著的代表是Abl和Flt-3激酶。 Aurora激酶抑制剂可以再细分到三个普遍种类：拥有的对Aurora-A的选择性超过Aurora-B的选择性，拥有的对Aurora-B的选择性超过Aurora-A的选择性，第三种蛋白抑制剂则同时拥有对Aurora-A和Aurora-B的选择性。迄今为止，没有资料显示这些替换物的选择性在临床上的不同。然而，在潜伏期应用这些复合物作为工具以及生物学技术的应用比如siRNA的消耗，为洞察每一个Aurora激酶的差动效应提供了大量证据。 由于有使用其他靶向药物的案例，一份详尽的报告宣告靶向药物在肿瘤生物学中可以起到巨大冲击力的临床试验获得成功。这份报告可以帮助解释大部分病人可能响应去试药，帮助解释研究设计的终点，也能够更好的将其他推向市场的药物焦点结合研究。这篇文章将概述每一个Aurora激酶在有丝分裂和肿瘤生物学中扮演的角色，并且讨论不同Aurora激酶选择性差异能够影响细胞和候选药物活性。另外，大量Aurora激酶的生物体结构资料将被回顾。这可以用来提供一份Aurora激酶候选药物的交叉反应性原理，并将回顾怎样在Aurora激酶家族中选择得以实现。最后，这份临床候选靶向药物Aurora激酶的发现与发展将综述并简要讨论其显要的构效关系（SAR）。 Aurora激酶和有丝分裂 为数众多的研究利用了生物消耗和禁止技术为证实Aurora激酶在有丝分裂中起到的作用提供了见解。这些已然被到处描述和评论过。一篇睿智的个体亚型功能总结，自从各种不同选择性的资料从各方面证实了Aurora激酶在细胞基础上的活性探讨之后，无论如何都是应该的。 Aurora-A：Aurora-A是包含在有丝分裂早期活动的调节中，也包括参与有丝分裂。蛋白质的表达和激酶活性在细胞周期G2阶段的上升并在早期有丝分裂中达到顶峰（图1）。从对单极纺锤体的频繁观察中发现，Aurora-A的消耗导致参与有丝分裂延迟，并标志着纺锤体的分裂。在分子水平，Aurora-A在有丝分裂其余过程中起到的作用被完全阐明；然而，有一些决定性的发现可以帮助解释某些资料对Aurora-A的禁用并帮助鉴别其特殊的生物标志物。 Aurora-A能够使Cdc25b磷酸化，直接调节细胞周期蛋白B1-Cdk1的合成。这项合成的激活是有丝分裂进行的一个必要条件以及能够证实Aurora-A在有丝分裂过程中起调节作用的基础。观察发现，单极纺锤体形成在Aurora-A消耗之后被认为是在中心小体成熟和分离的缺陷，也是纺锤体形成的微管组织的缺陷。Aurora-A通过减缓蛋白质对于中心小体的补充来调节中心小体的成熟，这是自身聚集纺锤体微管成分的要素，比如γ-微管蛋白。这些决定性的蛋白质包括TPX-2，Ajuba，Bora，和Lats等，都能够有效调节Aurora-A的活性，如同一个重要反馈环的一部分。 除了在中心小体成熟中作用之外，Aurora-A也与中心小体的分离有关。磷酸化激酶动力蛋白Eg5，一个中心小体分离的决定性驱动器，通过Aurora-A被描述。Eg5的作用是引起两个中心小体间相互重叠的微管分离。最后，一份关于Aurora-A在在调节纺锤体微管网状系统中所起到的作用的非正式报告开始浮出水面。在一个模拟中，Aurora-A对于EXTAH复合蛋白锌合成起到了决定性调节作用。这次合成包含了蛋白质如Eg5，XMAP2