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广东医学院 2015年度拟培育优秀硕士论文申报书 论文名称 双功能药物载体的设计及抗肿瘤药物基础研究 论文名称 双功能药物载体的设计及抗肿瘤药物基础研究孔径如阿魏酸）基础材料的控释机理为开发新型高效的药物载体提供实验基础。 Férey和Horcajada等人对MOFs作为新型的及其负载的了结果表明 MIL-100中载入药物布洛芬分子，载药量可达0.220g/g，药物18天才释放完全。因此MOFs材料为开发新型高效的药物缓释载体提供了新方法和思路作为药物负载-缓释生物材料水溶液稳定性关键问题没有得到很好的解决 为了克服MOFs作为药物载体的缺陷，本项目拟将药物分子有机配体引入到MOFs材料制备的体系中，实现材料的生理安全性和水溶液稳定性，深入探索载体对药物的负载-缓释的，为开发新型高效具有实用意义的药物载体提供新的思路和理论依据。 药物缓释载体的出现，为药物治疗过程中碰到的问题提供了解决新方案。其主要的优点能够减少给药次数降低毒副作用，增加药物治疗稳定性延长药物作用时间提高药物疗效。材料药物载体新型的药物载体独特的高且缓释控制 现在许多药物通过金属离子激活和生物传输,也可以与金属离子作用生成金属配合物具有改良药理和毒理性质。阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是桂皮酸（又称肉桂酸，3苯基2丙烯酸，分子结构）的衍生物之一。阿魏酸（阿魏酸钠）具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2（txa2）的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。是生产用于治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。如心血康、利脉胶囊、太太口服液等等，它同时在人体中可起到健美和保护皮肤的作用。尽管阿魏酸及其衍生物具有的配位能力，但是，作为配体构建金属-药物载体仍然处于萌芽阶段，故对此的研究是充满挑选且具有重要的意义。 最近，我们采用微波辅助溶剂热法制备了 Bio-MOF纳米材料，研究了它抗肿瘤药物负载-缓释行为。为本奠定了一定的基础详情见已经取得的研究成果）。基于上述对国内外研究进展的分析和前期工作的探索，从-金属材料结构的形成特点出发，生物小分子（如阿魏酸）人体必需微量金属元素材料 (如图1)，针对抗肿瘤药物的特点，进行，为开发新型高效的金属有机药物负载-缓释提供理论依据。 图1和药物负载-缓释示意图药剂学设计单元环境友好的条件下出的了生物兼容性和稳定性等问题a) 采用常规方法合成出药物-金属的的生物兼容性掌握MOFs材料的合成规律材料中药物释放的简单动力学模型，为具有载药性和可控缓释时间的药物载体提供理论依据指导。A、金属-药物MOFs纳米材料的构筑选择生物小分子以及人体必需微量金属元素如Fe3+, Zn2+等′生物小分子-金属簇′；同时设计合成官能团的刚性和柔性芳香羧酸有机配体，侧链属性以修饰MOFs材料孔道属性，影响客体药物分子与主体骨架材料孔道间的相互作用，进而影响药物分子缓释能力；同时侧链取代基的引入能有效提高MOFs材料的水溶液稳定性采用红外吸收光谱、热重分析、元素分析和X-射线粉末衍射初步判断材料的结构特征；采用X-射线单晶衍射确定MOF材料的晶体结构，获取结构特征；采用N2的物理吸-脱等温线获取MOF结构的比表面积、孔径、孔体积等信息。 B、药物载体中药物吸附及扩散的计算机理论模拟 利用计算机理论模拟探讨不同类型材料与药物分子间的相互作用，同时模拟其在体内的控制释放情况信息支撑利用巨正则系综蒙特卡罗(GCMC)模拟计算影响药物载体吸附量大小的主要因素(孔径、孔隙率和比表面积)，以及有机配体侧链官能团对药物分子吸附量的影响，从而反馈指导设计合成和改进结构材料(EMD)模拟推测药物分子在药物载体结构内部运动的自由程度，自扩散系数越小，说明药物载体吸附量越小，相对应的孔径、孔隙率和比表面积理论上也越小相近孔径、孔隙率和比表面积，结构属性不同(刚性和柔性)的材料，对药物分子吸附量的大小也可通过自扩散系数反映(DFT)模拟计算有机配体侧链基团属性(供电子或吸电子基团) 对药物分子吸附作用力的影响，从而可通过改变取代基属性来调控与药物分子间相互作用力，确定药物分子在材料孔道内的最佳吸附位C、药物载体的药理毒性和稳定性实验 考察药物载体对肝癌细胞，肺癌细胞，正常细胞等的药理毒性，从而确定其是否评价在剂量条件对正常小鼠急性毒性，并且了解其潜在的毒性靶器官以大鼠血浆为稳定性实验的环境，考察血浆药物载体在不同温度下(37和40°C)不同时间段的稳定性，经分离出来的药物载体，采用热重分析，X-射线粉末衍射等表征手段判断药物载体的稳定性。 D、药物载体的负载-缓释实验 药物载体的负载实验采用法负载药物分子，考察药物载体与药物分子用量比例对负载量的影响；采用紫外-可见分光光度法、热重分析(TGA