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DNA甲基化与胃癌关系的研究进展 胃癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，在其发生的分子机制中，遗传和表 本文档由【中文word文档库】提供，转载分发敬请保留本信息； 中文word文档库免费提供海量范文、教育、学习、政策、报告和经济类word文档。 遗传均起重要作用。尽管目前对分子生物学机制已有深入的研究,但是对临床诊断和治疗的帮助不大,临床上仍然缺乏针对肿瘤的有效对策。, 对制定有效的个体化治疗方案有决定性作用, 同时对提高患者的生存率和生活质量也有重要意义。 DNA甲基化是表观遗传学修饰的主要方式之一，DNA异常甲基化是除基因缺失与突变外导致肿瘤相关基因失活的第三种机制，其通过影响癌基因和抑癌基因的表达以及基因组的稳定性而参与肿瘤的发生和发展。DNA 甲基化影响肿瘤的发生和发展，可用作肿瘤分子标志物，在癌前病变的诊断, 化疗敏感性以及肿瘤患者预后预测方面已有很多的研究和应用, 同时在肿瘤转移和复发方面也展示出良好的应用前景。DNA甲基化标志物具有以下优点：（1）对研究材料的要求较低，很多石蜡组织标本都可以用来分析，有资源优势；（2）同时高灵敏技术的应用，使DNA甲基化能够检测到肿瘤组织内少数细胞内存在的变化；（3）DNA甲基化模式比较稳定，不会像基因的表达谱式一样，随着外界刺激的变化而在短期内发生改变，在时间上提供了研究的优势。因此，对DNA甲基化的研究将为肿瘤的早期诊断、治疗和预后 提供新的思路。本文就DNA甲基化与胃癌发生发展的关系做一简要综述。 1.抑癌基因甲基化与胃癌 1.1参与调节细胞周期的基因 P16基因又称多肿瘤抑制基因，定位于染色体9p21，由2个内含子和3个外显子组成，编码细胞周期负调控蛋白．通过与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和CDK6结合而抑制蛋白激酶的活性，从而抑制细胞增殖。p16 CpG岛甲基化导致p16表达缺失是该基因灭活的重要途径，与胃癌的发生密切相关，且频繁发生于胃癌形成早期，可成为胃癌的预测指标。 P14基因定位于染色体9p21，编码2个不同的蛋白质，一为CDK抑制剂p16INK4a，另一为其可变读框基因(ARF)，由132个氨基酸组成。p14蛋白能稳定和提高细胞p53水平，增强p53在G1-S期和G2-M期的限制点效应．最终使细胞阻滞于G1、G2期，因此p14属于肿瘤抑制基因，具有显著的细胞周期负调控作用，Iida等的研究显示，扩散型胃癌p14启动子甲基化率为45．5％，因p14启动子甲基化而失活者，p53表达失活；经去甲基化处理后，p53重新表达。胃癌细胞株的分析发现，7种细胞株中有5种不表达p14 mRNA。对不表达者进一步分析发现，其启动子区域高甲基化。 微管抑制可引起有丝分裂的应激状态，使染色体浓聚，CHFR基因能在有丝分裂前期延迟这种浓聚，阻止其进入M期，从而防止因错误分裂而导致肿瘤的形成，胃癌中CHFR表达沉默与其5’端CpG岛甲基化有关，并导致检查点功能缺失。Satoh通过对胃癌细胞中8个有丝分裂检查点基因甲基化状态的测定发现，只有CHRF甲基化在胃癌中是特异性的，且甲基化与基因表达沉默和有丝分裂检查点功能缺失密切相关，可增加受累细胞对微管抑制剂的敏感性。微管抑制剂多两紫杉醇(docetaxel)可在CHFR甲基化的胃癌中诱导凋亡，表明CHFR甲基化可作为反映微管抑制剂敏感性的潜在分子标记物。 RIZ1定位于人染色体1p36，参与染色质介导的基因表达，且为微卫星不稳定(MSI)肿瘤中框移突变的靶点。RIZ1可导致G2-M期静止和细胞凋亡，是一种抑癌基因。RIZ1甲基化在胃癌组织中显著高于非癌正常组织(69％对2l％)。提示胃癌中RIZ1启动子甲基化在转录沉默中起重要作用，参与胃癌的形成。 1.2介导细胞信号转导的基因 APC基因定位于5q21．q22，其蛋白参与修饰转录活化和细胞周期的调节，在人类多种肿瘤中发现其结构异常。Tsuchiya等通过对胃癌患者APC基因的分析发现，82.5％的原发性胃癌、97.5％的胃癌患者癌旁黏膜和10种胃癌细胞株APC启动子1A呈高甲基化，而启动子1B无甲基化，故10种细胞株中，外显子1A不表达APC。外显子1B表达APC，说明APC启动子1A甲基化与胃癌形成有关。 APC在肠化生和异型增生的胃黏膜组织和胃癌组织中表达均明显低于正常胃黏膜。提示APC在胃癌的早期阶段即参与了胃癌的发生。 PTEN基因定位于染色体10q23.3，为具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，在细胞生长发育、凋亡、移动、信号传递等方面起重要调控作用。异常甲基化是导致胃癌中PTEN失活的主要机制。PTEN启动子异常甲基化率在EB病毒阳性胃癌者中为76.2％，而在EB病毒阴性者中仅为25.0％．提示胃癌中EB病毒感染可能与PTEN基因异常甲基化