左旋盐酸西替利嗪的制备研究进展.doc

　　左旋盐酸西替利嗪的制备研究进展 【关键词】 左旋盐酸西替利嗪; H1受体拮抗剂; 制备; 综述[ 文献 类型] 左旋盐酸西替利嗪(levocetirizinedihydrochloride，见图1)，化学名为2[(R)4[(4氯苯基)苯甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐，由比利时UCB公司开发，2001年2月首次在德国上市，商品名Xyzal[1]。左旋盐酸西替利嗪属新一代高效无镇静副作用的H1受体拮抗剂，为现临床广泛使用的第二代抗组胺药西替利嗪的R型单一光学异构体，用于 治疗 过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹等过敏性疾病[2]。与西替利嗪及其他抗组胺药相比，左旋盐酸西替利嗪具有抗组胺活性强、无镇静副作用、安全性好、临床疗效好、适用人群广泛等优点。目前世界抗过敏药市场主要份额由UCB的西替利嗪和ScheringPlough的氯雷他定占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势。因此开发比西替利嗪作用更强、安全性更好的左旋盐酸西替利嗪，无论从市场前景方面，还是从提高患者临床用药的安全性及有效性方面，均具有深远的意义。 　 　1 不对称合成 　　Corey等[3]以苯三羰基铬为原料，利用含硼催化剂不对称合成制得左旋盐酸西替利嗪(图2)。苯三羰基铬与等量的叔丁基锂和四甲基乙二胺混合溶液中依次加入CuBrMe2S和重蒸过的4氯苯甲酰氯，得到黄色固体酮，将固体酮加入到含硼催化剂和邻苯二酚甲硼烷的甲苯液中，通过催化还原得到具有立体构型的黄色油状醇，产率达99%，对映体过量值为98%。将得到的油状醇与哌嗪乙氧基乙酸叔丁酯反应得到98%ee的中间体酯，中间体酯在吡啶中脱去起到稳定构型作用的Cr(CO)3，并通过硅胶色谱得到左旋盐酸西替利嗪酯(92%)，然后在酸性条件下水解，碱性条件下中和，再经离子交换色谱纯化得到左旋盐酸西替利嗪。该路线5步反应，总收率53%，为二苯甲胺类似物的立体选择性合成提供了很好的思路。 　　Aggar等[6]利用(S)4氯二苯胺又进一步提出了合成左旋盐酸西替利嗪的新思路(图6)。(S)4氯二苯胺由4氯苯甲醛或苯甲醛按图5方法制备，然后(S)4氯二苯胺进行二烷基化成环反应，再经脱保护得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪。通过重氮乙酸乙酯和2溴乙醇在0.1%的辛酸铑盐与二氯甲烷的混合试剂中反应制得溴乙氧基乙酸乙酯(收率80%)，溴乙氧基乙酸乙酯与左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪通过烷基化反应，再在酸性条件下水解、成盐得到产率较高、构型正确的左旋盐酸西替利嗪。该路线为我们展示了一性价比较高的制取左旋盐酸西替利嗪的不对称合成方法，也使得制备此类二芳基胺的局限性变得越来越小，但溴乙氧基乙酸乙酯的制备或获取是此路线的一大制约因素。图6 左旋盐酸西替利嗪Pflums合成法 　　 2 化学拆分法 　　目前，大多数不对称合成还存在成本太高，或收率太低，或光学纯度不够等诸多的问题。因此，对外消旋体及关键中间体进行拆分仍然是获得手性化合物的一条重要途径。特别是在手性药物开发的初期阶段，需要将消旋体和左、右两个单一对映体分别进行药效学、药动学和毒 理学 比较，化学拆分法是两对映体的重要。 　　Cossement等[78]首先报道了化学拆分关键中间体合成制备左旋盐酸西替利嗪的方法。以L(+)酒石酸拆分1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪，收率为12.7%。左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪与2氯乙氧基乙腈缩合得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙腈，然后经水解、成盐等得到目标化合物左旋盐酸西替利嗪(图7)。总收率57.3%(以左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪为原料计)，光学纯度95%。该方法拆分收率较低，且制备2氯乙氧基乙腈时要用氰化亚铜，过量的氰化亚铜较难处理，缩合产物要用硅胶柱提纯。图7 左旋盐酸西替利嗪Cossements合成法 　　Péter等[910]对Cossement的方法进行改进，将左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪与(2氯乙氧基)N,N二甲基乙酰胺在KI催化下进行烷基化反应得到左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙酸N,N二甲胺，然后通过水解获得终产物左旋盐酸西替利嗪(图8)。该哌嗪侧链合成方法烷基化效率比较高，且条件温和，操作简便,适宜 工业 化生产。手性物质左旋1[(4氯苯基)苯甲基]哌嗪基乙氧基乙酸N,N二甲胺在后续的碱性水解等过程中不发生消旋，产物收率及纯度均较高。 　　王玉玲等[11]应用Clemo等报道[12]的4氯二苯胺的拆分方法，制备了手性中间体化合物(S)4氯二苯胺，光学纯度达到99.9%，拆分收率为31.6%。以化合物(S)4氯二苯胺为手性合成