巨噬细胞移动抑制因子及其与支气管哮喘关系的研究进展.doc

　　巨噬细胞移动抑制因子及其与支气管哮喘关系的研究进展 【关键词】巨噬细胞移动抑制因子 支气管哮喘 支气管哮喘已成为一个全球性的卫生问题。目前全世界大约有3亿人患哮喘病，其中儿童患者有1.5亿，占全球人口的5％。2000年流行病学调查显示，我国儿童哮喘累积患病率为0.25％～4.63％(平均1.97％)。相比于1990年调查累积患病率0.1l％～2.03％(平均1.00％)而言，10年内儿童哮喘患病率平均上升了64.8％。目前公认支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，主要特征是气道高反应[1], 本质是气道的慢性变应性炎症[2]。多种细胞因子和介质形成支气管哮喘的复杂细胞因子网络。现有研究表明，在哮喘复杂的细胞因子网络中，巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)起着关键作用。 1 MIF 1.1 MIF概述 MIF是Bloom和Bene等研究迟发性超敏反应时发现的一个细胞因子[3]，因在体外能抑制巨噬细胞(M∮)无目的地移动，从而提高局部M∮的浓度而得名。MIF是一种保守的12.5kda的细胞因子[4]，MIF广泛表达于多种组织和细胞中，例如，垂体前叶细胞、活化的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肝、肾、脾等[5]。MIF是一种高度多变的蛋白质，它的特性是一种前炎症因子、神经内分泌激素和酶。它以前体的形式储存于垂体前叶细胞等多种细胞浆内，这一点是与其它促炎细胞因子不同的。它的促炎反应活性常和促进TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-c、黏附因子以及基质金属蛋白酶-2的表达联系在一起。MIF既是一种细胞因子，又是由垂体分泌的激素，同时还可以作为糖皮质激素生理活动的负反馈调节剂。 1．2 MIF基因 人的MIF基因定位于染色体21q11.2，mRNA长度约为0.8kb。MIF基因编码114个氨基酸，其蛋白质相对分子质量为12.5×103。所有哺乳类动物的MIF基因大约有90％的同源性，且与鱼类、螨、寄生虫、某些植物和蓝细菌等均有同源性，物种间MIF基因的保守性显示了MIF蛋白可能有重要的生物学功能。目前已成功克隆出小鼠和人的MIF基因，两者基因片段长度均小于1kb，并且具有高度的同源性。通过对小鼠的MIF基因序列分析发现，鼠MIF基因启动区无经典的TATAbox，其5’端靠近RNA转录起始位点处存在各种转录因子序列，包括SP-1、负向糖皮质激素应答元件(negativeglucocorticoid responsive element, nGRE)、cAMP应答元件(cAMP reponsive lement,CRE),激活蛋白(activtor protein,A P-2)等，同时还发现了细胞因子-1(cytokine-1,C K-1)和核因子一κB (nuclear actor-KappB，N F-κB)调控元件。人类MIF基因与鼠MIF基因结构相似。通过对人、鼠MIF表达的研究发现，MIF广泛表达于多种组织和细胞中，例如，垂体前叶细胞、活化的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肝、肾、脾等[6]。 1.3.1MIF的生物学功能 MIF通过如图1的作用方式，参与多种急性、慢性炎症反应的发病机制，其中包括败血症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、关节炎、肾小球肾炎、炎性肠炎、特异性皮炎、异体移植排斥和动脉粥样硬化等。 1.3.1.1在免疫性疾病中的作用：在免疫应答过程中，MIF能促进其在炎症局部浸润、增生、激活及通过调节细胞信号转导，抑制巨噬细胞游走、黏附、吞噬和聚集，还可以促进某些细胞因子的分泌、表达（如IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ），同时使NO释放增加和磷脂酶A2的表达增强[9]，从而发挥促炎作用。相关研究有：BernhagenJ 等已证实在迟发性超敏反应（DTH）过程中MIF和MIF mRNA表达均有所增加，并与巨噬细胞、T细胞的浸润程度有关；Bacher M等研究表明抗一MIF多克隆抗体可抑制T细胞增殖和白细胞介素-2(II-2)的产生，同时发现抗MIF抗体可抑制T细胞的抗原特异性反应；1996年Apte RS等报道在眼房水中含有一种蛋白质，可抑制NK细胞对角膜内皮细胞的溶解，通过氨基酸序列分析发现，该蛋白质与M工F的同源性大于90%。以上研究都表明，MIF无论在DTH过程中还是在对T细胞增殖的影响以及对NK细胞杀伤活力的影响方面都有重要作用。（1）在类风湿性关节炎（RA）中的作用：MIF通过蛋白激酶C(PKC) 、c-junN末端激酶(JNK)和SRC(一种癌基因)信号途径，诱导RA滑液成纤维细胞间质金属蛋白酶-2(MMP-2)上调，促进炎症和血管生成，进而促进RA的发生发展[10]。Radst