心肌梗塞后坏死区炎症、损伤、修复与三七总皂苷的治疗研究.doc

　　心肌梗塞后坏死区炎症、损伤、修复与三七总皂苷的治疗研究 【关键词】 急性心肌梗塞;心室重构;心肌修复;三七总皂苷 　　急性心肌梗塞(AMI)后梗塞区和非梗塞区由于形态与结构上的改变而发生心室重构。AMI后心室重构由3个因素参与：梗塞扩展、梗塞愈合和室壁切应力。AMI后早期，梗塞区由于心肌细胞的丧失及胶原酶活性增强而引起胶原降解亢进，导致心室壁变薄，心腔扩张，由此引起并发症如心力衰竭、心室破裂和室壁瘤形成等。后期过多的胶原沉积则使组织僵硬度增加，心肌舒张顺应性降低，从而影响心功能并加重心功能不全的进展[1]。梗塞愈合是一个主动的过程，在瘢痕的形成过程中，梗塞区结构发生着重构。瘢痕组织的成分和机械特性是影响心室收缩和舒张性能的一个重要因素。当前许多针对心室重构的干预研究亦多集中于如何逆转胶原重构[2]，而对瘢痕的成分特性对心室重构的影响缺少关注和相应的措施，瘢痕的成分特性决定着心室壁的顺应性和抗张强度，从而影响心功能。心肌梗塞后在愈合的不同时期瘢痕结构存在差异，瘢痕的机械特性也会不同。瘢痕的早期形成和形成瘢痕组织的质量，如纤维排列稀疏、松散、无序、紊乱或缺失等特征，对心室重构的发生发展起着关键重要的作用。从心肌损伤开始到组织坏死和修复，心肌经历了一个完整的损伤修复的病理过程，这个过程的干预对心室重构的发生起决定性的作用。本文提出了心室重构防治的另一条重要的研究思路，中医药在此方面的研究具有重要的作用和意义。 　　 1AMI后坏死区免疫炎症损伤 　　早在20世纪初Mallory等就报道在AMI猝死的患者尸检中发现心肌组织的炎症浸润。AMI心肌局部和全身性炎症反应在心室重塑和心力衰竭的发生发展过程中起重要作用[3]。AMI后除了心肌缺血性损伤外，免疫介导的炎症反应则起到加重心肌损伤和扩大心肌梗死范围的作用。AMI后坏死的心肌组织引起补体的激活、细胞因子的释放、炎症和免疫细胞的趋化和浸润，同时亦通过病理性自身免疫应答参与了心肌损伤。在补体的趋化和细胞间黏附分子的作用下中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞得以进入心肌缺血区，产生炎症反应。在炎症细胞的浸润中，以中性粒细胞浸润对于心肌损伤的意义最为重要。早在1983年，Romson等[4]就观察到在犬心肌缺血再灌注模型中给以去除中性粒细胞的血液再灌注可以明显减小心肌坏死的范围。正常情况下，中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加，其摄入的氧大部分经细胞内还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和还原型辅酶I(NADH)氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭病原微生物或降解吞噬颗粒。心肌缺血再灌注时由于中性粒细胞的聚集加之氧供增加，促使中性粒细胞出现耗氧量骤增的“呼吸爆发”现象，在缺血心肌局部大量产生氧自由基，对心肌细胞生物膜有直接损伤作用。中性粒细胞聚集还会形成微血栓堵塞毛细血管，造成再灌注过程中局部的“无复流现象”。氧自由基的大量生成，除直接损伤心肌细胞生物膜之外，形成的活性氧还能触发心肌细胞凋亡，加重心肌损伤[5]。一旦发生急性心肌梗塞，心肌血流中断，心肌中肥大细胞快速脱颗粒，释放引起炎症瀑布反应的组胺和TNF-α，导致单核细胞IL-6表达上调。IL-6激活黏附分子，使白细胞聚集，中性粒细胞诱导损伤。此外，IL-6作为NO依赖性心肌抑制因子可能介导心肌顿抑[6]。心梗后愈合的不同时期，有各种炎症因子表达，包括IL-6家族成员、IL-1β、FGF-β、内皮生长因子、FGF等。 　　刘英等[7]研究梗塞后第1周心肌梗塞区和交界区炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维母细胞浸润明显，证实炎症参与AMI后心室重塑。同期梗塞区、交界区和非梗塞区TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β1和IL-10 mRNA有不同程度的升高，其中TGF-β1表达最高，表明细胞因子参与了AMI后心肌的炎症反应与组织修复以及心室重塑过程。在术后第4，8周心肌炎症细胞减少，心肌纤维化修复，其他细胞因子表达下降，TGF-β1仍高表达，提示心肌组织由坏死后炎症反应逐渐转变为心肌组织的修复，TGF-β1可能扮演重要角色。研究证实在心肌梗塞后炎性细胞因子的含量持续增加,并且在心力衰竭的发生发展过程中起着十分重要的作用，其作用机制为:①炎性细胞因子可以通过使β-肾上腺素受体与腺苷环化酶失偶联或在神经鞘氨醇和NO的介导下使心肌收缩力下降[8];②炎性细胞因子可以通过加速细胞蛋白质的合成并使蛋白质降解减少,以及影响胶原纤维的表达、基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物等的表达和活性等作用而导致心肌肥大和间质纤维化[9];③炎性细胞因子可以通过影响内皮细胞代谢并减少内皮细胞舒血管因子和NO的合成等作用而导致内皮细胞功能障碍[10];④炎性细胞因子可以通过促进iNOS的合成从而导致NO的大量生成及释放,或者通过影响原癌基因的