他汀类药物临床新应用进展.docVIP

他汀类药物临床新应用进展他汀类药物是HMG一COA还原酶抑制药，具有良好的降脂效果，其作用机制主要是通过竞争抑制HMC一COA还原酶，减少胆固醇生物合成。近年来许多国内外资料显示，他汀类药物对机体的保护作用远远超出了其降脂作用。现已发现其在改善内皮细胞功能、抑制细胞增殖、抗炎、促进骨质形成等方面有显著疗效。现将其临床新应用进展综述如下。 1 药理作用与机制 1.1 改善内皮细胞功能 他汀类药物对血清低密度脂蛋白的清除作用可以直接改善内皮舒缩功能[1]。在动物实验中证明：他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血小板的活化，改善内皮功能，此外对灵长类动物的实验表明，在使用几乎无调脂效应的剂量时，他汀类药物也足以改善内皮功能，并且有试验证明他汀类药物可使内皮细胞NO合酶的mRNA表达上调，提高一氧化氮合酶活性，可视作内源性 NO 的供体和增强剂。安芳等[2]用辛伐他汀每天10～20mg治疗6个月,血管舒张性和弹性有所恢复,血栓形成减少。 1.2　稳定斑块　他汀类药物可减少巨噬细胞数量和抑制其活性,具有稳定斑块的作用。有研究将32只动脉硬化的猕猴分成两组,分别接受他汀类药物和安慰剂治疗，2年后发现,接受他汀类药物治疗的猕猴,动脉壁上斑块内所含的巨噬细胞化数量和新生血管数量比对照组明显减少[3]，认为他汀类药物可避免斑块破裂。 1.3 抗血小板聚集,减少血栓形成　一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和扩张血管的作用,他汀类药物有刺激内皮释放NO的功能。 1.4　减少炎症反应　国内外大量研究表明,粥样斑块的发展与炎性因子浸润密切相关。他汀类药物可显著降低CRP,显示他汀类药物能抑制冠心病中的炎症反应,从而改善冠心病的进程及预后。李江等将472例冠心病患者分成两组,A组用普作他汀,B组用安慰剂,观察5年,结果B组CRP水平逐年增高,而A组则降低。 1.5　改善心肌重构　他汀类药物可通过下调血管紧张素(Ang)II受体-1,抑制血管紧张素I介导的心肌肥厚和纤维化,并能阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路。另外他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化。 1.6　阻断神经内分泌的过度激活　在起搏器介导的心力衰竭模型的实验中观察到,他汀类药物能显著降低肾交感神经活性,降低血浆肾上腺素浓度,改善心率变异性,调节交感神经张力和自主神经功能。另有研究证实,他汀具有影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的多效性作用,可通过降低Ang转换酶的活性和心肌细胞中的AngII的水平来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。 1.7 抗炎作用 他汀类药物的抗炎机制：一是调整胆固醇含量，降低脂质筏结构的稳定性，降低免疫细胞激活作用的后效应；二是抑制已异戊烯化分子信号，该信号可以使基因表达下调，这二者共同使细胞因子、趋化因子、粘附分子表达减少，从而起到抗炎作用。 1.8 促进骨质形成 他汀类药物能够通过诱导BMP-2 的表达促进类风湿性关节炎等炎症性骨破坏疾病动物模型的新骨生成。辛伐他汀作用于骨质疏松大鼠模型，12 周时骨源性ALP 水平明显升高，20 周时血清骨钙素水平也明显升高［4］。不同浓度辛伐他汀和雌激素联合作用于体外培养的大鼠骨髓来源成骨细胞，发现成骨细胞ALP 活性和培养液中羟脯氨酸含量增加，细胞的矿化能力显著提高，辛伐他汀对成骨细胞的分化和成熟有协同作用［5］。 1.9 抑制细胞增殖 大量动物实验研究表明他汀类药物能减少老鼠和兔模型的成心肌纤维细胞的增殖，具有抑制胸腺依赖性淋巴细胞B淋巴细胞增殖的功能，并且增加编程性细胞死亡的作用。最近一项研究表明：他汀药物还可以使结肠癌的发生率降低50%，乳腺癌等恶性肿瘤的发生率也显著降低。 2 他汀类药物临床应用进展 2.1 他汀类药物在心血管病中的应用 他汀类药物能减轻斑块内的炎症反应,稳定纤维帽和易损斑块,而且可以恢复血管内皮功能,抑制血栓形成,因而成为当前最有效的稳定易损斑块的药物之一。①他汀类药物能改善心功能,已有研究证实他汀类药物通过抗炎、改善血管内皮功能、可以提高慢性充血性心力衰竭患者的生存率[6-7]。②他汀类药物的抗心律失常作用：在一项回顾性研究中, ST段抬高型心肌梗死伴非持续性室速患者服用他汀类药物,一年的病死率显著低于未服用他汀类药物的患者。在冠心病患者因室性心律失常植入心脏除颤起搏器( ICD)治疗者,他汀类药物治疗者室性心律失常复发率明显低于未服他汀类药物者。③他汀类药物对高血压的作用：张维忠等将30例正在规律服用降压药物治疗并且脉压≥60 mm Hg的高血压患者分为安慰剂组(15例)和氟伐他汀组(15例),分别加服安慰剂(1片/d)或氟伐他汀(40 mg/d),治疗3个月。观察显示,氟伐他汀能够改善高血压患者小动脉弹性和外周压力波反射,具有缩小脉压的作用。