转录因子Ets在肾脏细胞外基质重塑中的作用.docVIP

　　转录因子Ets在肾脏细胞外基质重塑中的作用 【关键词】 转录因子Ets; 肾脏纤维化; 细胞外基质; 综述 　　[Abstract] Ets transcription factors are critical mediators of extracellular matrix(ECM)remodeling. As the spectrum of Etsregulated target genes atrix degrading proteases by Ets factors in tumor invasion and metastasis is portant role in regulating ECM remodeling. This aspect of Ets function has been shoesenchymal translation during development.On the other hand, abnormal Ets functions have been implicated in pathological processes.The role of Ets factors in tumor invasion is mainly related to transcriptional activation of enzymes that are involved in ECM degradation such as serine proteases, matrix metalloproteinases(MMPs) and their inhibitor(TIMPs). This paper revieodeling. 　　[Key atrix; revieyb。随后,一系列细胞Ets基因被发现，都与E26拥有高度保守的同源序列，可决定基因结构、识别开放阅读框及编码特定蛋白。因此，根据E26(Eting gro的积累和骨化。在前成骨细胞中检测到Ets1表达，而在分化成熟的成骨细胞中检测到Ets2的表达[14]。在所有细胞中,具有转录活性的Ets家族成员(如Erf、Net和Tel)受到有丝分裂信号的调控,可能参与细胞周期的循环。具有转录抑制活性的Ets家族成员可能在细胞外信号的引导下，对维持发育期间细胞增生和分化之间的平衡起关键作用。 　 　5 转录因子Ets与肾脏ECM重塑 　　各种肾脏疾病均以ECM过度积聚为主要特征。因此，阐明ECM的代谢调节机制对有效防治慢性肾脏病的进展至关重要。正常肾小球胞外基质主要由各种类型的胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维连接素及硫酸多糖组成，肾小管胞外基质则主要为胶原Ⅲ、胶原Ⅳ及层粘连蛋白组成。病理状态下，表型转化的肾小管上皮细胞大量分泌胶原蛋白，而引起ECM过度沉积[15]，这些成分合成与降解之间的不平衡与ECM积聚密切相关，从而导致肾脏疾病进展。 　　基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)是调控ECM代谢的重要酶系，MMPsTIMPs系统平衡紊乱与肾小球硬化、肾小管间质损伤及肾间质纤维化形成相关联。MMPs是铅依赖性蛋白酶，根据特性不同分为5种类型：胶原酶(MMP1、8、13、18)、明胶酶(MMP2、MMP9)、间质溶解素(MMP3、MMP10)、膜型MMP(MMP14、15、16、17)和其它类型MMP(MMP7、11、12、19)[16]。胶原酶，譬如MMP1具有降解胶原的能力，在各种肾脏疾病中的ECM重塑中起着重要作用。因此，MMP表达或是活性的改变将直接影响ECM的降解，最终导致肾小球瘢痕形成及肾间质纤维化发生。 　　在形态发生过程中，Ets家族在脉管结构和组织结构中都有表达，也包括肾脏。在肾脏方面,有关Ets家族地位和作用的研究正逐渐展开。Honda等[17]利用凝胶电泳及Southern blot方法研究发现，Ets家族某些因子通过结合EBSs位点对Tsc2基因起负调节作用而参与了肾透明细胞癌进展过程。Ets1蛋白在细胞周期G0期起着重要作用，因其在肿瘤侵袭过程中的基质重塑作用而在肿瘤生物学研究中备受关注。研究表明，Ets1是MMP1、MMP3、MMP9、uPA和整合素β3(integrinβ3)的转录调节因子，这些物质可通过降解ECM及基底膜，使肿瘤细胞粘着性降低，并易于游走，有利于肿瘤细胞的生长、浸润、转移和肿瘤血管生成。Ets1蛋白通过DNA连接区域结合中央GGA的核心序列(PEA3)，在AP1位点与cFos/cJun复合物相互作用，从而激活特定的启动因子表达，表明Ets1原癌基因在对基质蛋白酶的调控中起着关键性作用[18]。Reisdor