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微生物药物的发展与未来 王 平 生命科学学院03级生物工程一班 前言 提起抗生素，人们并不陌生，它在控制感染治疗癌症等方面发挥了重大作用，为保障人类健康延长人类生命做出了巨大贡献。而抗生素仅仅是微生物药物中的一类，微生物药物则是一个更大更广的概念。 微生物药物是来源于微生物的药物总称，包括来源于微生物整体或部分实体的药物和来源于微生物代谢产物的药物。前者是“生物制品”的重要组成部分，如菌苗、疫苗、类毒素、免疫血清、诊断制品等，“生物制品学”是研讨此类制品的科学；后者分为来源于微生物初级代谢产物的药物和来源于微生物次级代谢产物的药物两类。来源于微生物次级代谢产物的药物以保障人类健康、延长寿命发挥了重要作用的“抗生素”和在其基础上扩延而发展起来的酶抑制剂与诱导剂、免疫调节剂与其他细胞功能调节剂、受体拮抗剂与激动剂以及具有其他药理活性的微生物次级代谢产物，还包括以微生物次级代谢产物为模板或出发的物质，采用化学或生物学等方法制得的衍生物与结构修饰物。 微生物药物在临床医学、农业、畜牧业、食品保藏、工业及科学研究等领域都有着十分重要的作用。本文仅就微生物药物的发展历程和前景方面作一些简单的归纳。 一、发展历程 微生物在医药与治疗疾病的应用最早可以追溯到远古时期。我们的祖先在两千五百多年前曾用“豆腐上衍之霉，医疮疗痈”；“法起唐时”的“神曲”入药，“可治腹泻下痢诸症”；13世纪始以“丹曲”治疗赤白痢疾与湿热泄痢，继而用于食品保藏。明《天工开 物》载有制造、用法与功效：“凡丹曲一种，法出近代。其义臭腐神奇，其法气香变化。世间鱼肉最朽腐物，而此物薄施涂抹，能固其质于炎暑之中，经历旬日，蛆蝇不敢近，色味不离初，盖奇药也”。早先的这种微生物及微生物技术的应用仅是朴素的、经验的总结。 微生物药物的发展始于预防天花，董正山著《牛痘新书》载：“自唐开元年间，江南赵氏始传鼻苗之法。”18世纪末，英国医生Jenner用牛痘材料接种于儿童。19世纪70年代，现代微生物学研究的奠基人、法国人Pasteur在研究中发现，炭疽芽孢杆菌是引起家畜炭疽病的病原体，而注射了在45摄氏度条件下连续培养的减毒炭疽芽孢杆菌则能够抑制强活力炭疽菌的感染。对于狂犬病则可以通过注射狂犬疫苗防御狂犬病的发生。他的发现极大地推进了微生物及微生物技术在医药中的研究和应用。减毒疫苗或无毒疫苗不但开创了人类战胜传染病的新纪元，而且奠定了现代免疫学基础。1928年，英国人Fleming在寻找能够杀灭致病菌但对人体无害的药物工作中偶然地发现，一株霉菌能够完全抑制住条件致病菌——金黄色葡萄球菌的生长繁殖。进一步的研究证明，这株霉菌是点青霉。Fleming将由该菌株产生的抑菌物质命名为青霉素。青霉素的发现和使用是人类制药史上具有划时代意义的里程碑。但直到1940年，青霉素才被美国人Florey和Chain分离出来，并由此开始了现代抗生素发酵工业。20世纪40年代初Wakman在对土壤中微生物的拮抗关系做了大量的研究后，明确指出放线菌在抗生素研究中的重要性。并于1942年最先为抗生素下了如下定义：“抗生素是微生物产生的能抑制或破坏他种微生物的物质”。50年代初将定义扩展：“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物”。在20世纪40—50脑袋陆续发现了氯霉素、金霉素。土霉素。红霉素、制霉菌素。卡那霉素等。这些发现使得人们充分认识带微生物，尤其是链霉菌在药物筛选中的重要性。到了50年代末，半合成青霉素的研制成功促使半合成抗生素自60年代起得到迅速的发展。随着半合成抗生素的发现，60年代又将定义修正为：“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用化学或生物学等方法制得的衍生物于结构修饰物”。因此微生物药物的研究和发展史，尤其在初期，可以说是抗生素研究发展史。 进入20世纪60年代以后，通过对原有的抗生素进行改造来获得具有更好临床效果的衍生物成为新的研究方向。1959年，英国的Chain利用大肠杆菌裂解酶裂解青霉素G产生了6—ATP，但是真正将半合成抗生素推向发展黄金阶段的是半合成头孢菌素类抗生素的出现，主要是因为头孢菌素的母核可提供化学修饰的部位比青霉素母核要多得多。除了半合成青霉素和头孢菌素外，20世纪70年代又先后发现了头霉素、碳青霉烯等微生物产生的新的抗生素及其相应的半合成产品。除此之外，半合成卡那霉素、半合成四环素等也有了长足的发展，特别是近年来所开发的半合成红霉素。微生物以其更好的药效和特性成为抗生素中最引人注目的一个领域。随着生命科学和医药学的发展，由微生物产生的除具有抗感染、抗肿瘤等作用以外的物质－生理活性物质也不断被发现，如酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂