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Toll样受体与肺癌相关性的 研究进展 罗琼 （岳阳市第二人民医院 湖南省 410400） 【摘要】人类Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）是最初在果蝇中发现的一种属于I型跨膜蛋白的受体，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名。属于天然免疫系统的重要分子，可通过识别并结合病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）,可启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫效应分子（包括炎性细胞因子）的表达与释放，并最终激活获得性免疫系统。近年来的众多研究表明，除了抵抗外来病原生物入侵外，TLR作为跨膜受体也被认为与肺癌有着密切的联系。对TLR的研究使我们进一步了解肺癌的发病机制，以寻找更好的抗肿瘤的治疗方法，为肺癌的防治开辟广阔的前景。本文主要对TLR的结构、生物学特征及与肺癌的联系作一简要综述。 【关键词】Toll样受体；脂多糖；病原相关分子模式；肺癌 Toll样受体是最初在果蝇中发现的一种属于I型跨膜蛋白的受体，是一种可刺激细胞产生抗菌蛋白、在进化上高度保守的细胞表面蛋白质，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名。迄今，在人类已经发现了11种TLR，分别命名为TLR1-11。TLR可表达于多种免疫细胞，其中主要表达于树突状细胞等抗原呈递细胞，也分布于淋巴细胞、自然杀伤细胞等，是天然免疫和适应性免疫的重要分子，也是连接天然免疫及获得性免疫系统的重要桥梁[1] .有研究表明，由Toll样受体诱导的信号通路可能在肿瘤形成过程中起着重要作用，TLR表达的上调可能与胃癌、肠癌等发生、发展有着密切关系[2]。近年来，TLR作为跨膜受体在肺癌研究领域中还很少。 TLR的结构： Toll样受体是I型跨膜蛋白，进化上高度保守，可分为胞膜外区，胞浆区和跨膜区三部分。Toll样受体的IL1R家族成员胞浆区高度同源TollIL1受体结构域(TollIL1 receptor domain，TIR结构域)。TIR具有嗜同性相互作用(homophilic interaction)，藉此来募集下游含有TIR的信号分子，组成信号复合体。但是二者胞外部分不相关，TLR胞膜外区为有17个～31个亮氨酸富集的重复序列(Leucine rich repeats，LRRs)，并且都含有3个胞外段辅助蛋白即MD1、MD2和RP105，参与对相关分子模式（PAMP）的识别在哺乳动物中，一些胞浆蛋白也存在TIR域，如2种信号接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(TIR domaincontaining adaptor protein，TIRAP)，二者在TIR信号传导中起作用。已经发现的TLRs家族成员有11个。根据TLRs细胞分布特征，可将分为普遍存在型(TLR1)、限制存在型(TLR2、TLR4、TLR5)及特异存在型(TLR3)3类。TLRs在恶性肿瘤中的表达的生物学机制尚不清楚。目前有两种假设：（1）TLRs表达的上调可能对促肿瘤的生长有着一定的作用。（2）TLRs的表达可能作为一种旁路途径通过机体免疫系统中的防御机制对恶性肿瘤细胞的转移进行监控。 3。1． TLR4 与肺癌发病机制的关系： TLR4是发现最早的Toll样受体家族的重要成员之一，其定位于人染色体9q32-q33上，是有效识别革兰阴性菌脂多糖（lipopolysacchide,LPS）的关键受体，通过识别病原体成分及其介导的信号转导通路，在自然免疫中发挥着重要作用。有研究已证实TLR4是LPS信号传递的关键[3]。其经典途径为：TLR4依赖髓样分化蛋白88（myebid differentiation protein 88,MyD88）与其特异性配体LPS结合，促进丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）和IkB激酶家族（IkB kinases,KKs）磷酸化，最终分别活化AP-1和NF-kB，促进炎性反应因子如肿瘤坏死因子-a（tumornecrosis factor-a,TNF-a）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）和IL-1b等的分泌，引发炎症反应，发挥早期免疫反应应答效应。越来越多证据表明，炎性反应与肿瘤的发生发展密切相关，有人认为15%的人类肿瘤与慢性炎症有关[4]。有研究表明[5]，LPS可诱导肺腺癌细胞株A549细胞释放IL-8，且在A549细胞与嗜中性粒细胞共培养的环境下，IL-8合成大大增加，并促进IL-6释放；证实细菌性病原体、嗜中性粒细胞和肿瘤细胞相互作用可促进肿瘤的生长。刘善青[6]等研究也通过MTT实验及FCM法证明了TLR4信号通路中，经LPS高浓度作用后A549细胞在G2/M期的比例