…青年人才基金项目资助,编号SWH2013QN02.作者简介吴绮楠,男,1978.12-,副主任医师,在读博士,研究方向糖尿病及其慢性并发症的防治通讯作者简介陈兵,….docVIP

肠促胰素与糖尿病 吴绮楠 综述 陈兵 审校 QiNan Wu, Bing Chen* 第三军医大学第一附属医院内分泌科，重庆，400038 Endocrinology Department, the First affiliated Hospital of the Third Military Medical University, ChongQing 400038, China 通讯作者：陈兵 E-mail：chenbing3@ Telephone：+86-23本文受两项中华医学会临床医学专项资金资13040630448，并受第三军医大学青年人才基金项目资助，编号：SWH2013QN02?。 作者简介：吴绮楠，男，1978.12-，副主任医师，在读博士，研究方向：糖尿病及其慢性并发症的防治 通讯作者简介：陈兵，男，1960.11-，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：增龄性内分泌代谢疾病的防治 摘要：随着胰高血糖素样肽-1、二肽基肽酶-IV抑制剂以及胃转流术在糖尿病治疗领域的应用，越来越多的证据显示糖尿病的发生发展与胃肠道分泌的一组激素-肠促胰素有关，本文将对肠促胰素在糖尿病中的研究进展和争论做一综述。 Abstract With the application of glucagon like peptide-1, dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and gastric bypass in the treatment of diabetes, more and more evidence reveals that diabetes is associated with a group of gut secretion hormone which called as incretin. This article reviews recent advances and controversies of incretins in diabetes. 概述 肠促胰素（incretin）是一类由胃肠道K细胞和L细胞分泌的一类胃肠激素，其中主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1， GLP-1），葡萄糖依赖性促胰岛素激素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)Gastrin-releasing peptide GRP）等。早在20世纪五十年代，有学者发现较之静脉注射葡萄糖而言，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌更显著，这种效应称之为肠促胰素效应（incretin effect），随后发现，该效应所产生的胰岛素占到了生理分泌的胰岛素一半左右，其中以GLP-1促胰岛素分泌效应最强[1]。而对于GLP-1的研究也是最多的，在GLP-1的研究基础上，学者们提出胃肠-胰岛素轴，进一步的研究发现GLP-1不仅具有调控进食后胰岛素的分泌，还可抑制胰高血糖素的分泌，并参与下丘脑对食欲的控制，延缓胃排空，减轻体重等功能。其中，GLP-1由胰高血糖素原产生，生理情况下GLP-1浓度较低，是因为其产生后迅速被二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV DPP-IV）降解，因此，补充外源性的GLP-1类似物、激活GLP-1受体以及DPP-IV抑制剂的应用可通过提高GLP-1浓度达到控制血糖的目的，由于GIP的降解也是通过DPP-IV酶，这被认为是GLP-1激动剂和DPP-IV抑制剂的主要区别之一，此外GLP-1可降低胰岛细胞凋亡，改善糖尿病患者胰岛细胞功能，其为临床医生治疗糖尿病开辟了新的路径[2]。GIP对于糖尿病也有一定的影响。本文拟分别从incretin对胰岛细胞、1型糖尿病、2型糖尿病基础及临床方面的研究进展做一综述。 Incretin与胰岛细胞功能和数量 胰岛β细胞在数量和功能上的缺陷是1型糖尿病和2型糖尿病共同的重要发病机制之一，β细胞对葡萄糖和incretin如 GLP-1和GIP的反应减弱时糖尿病的主要特征[3]。其中GLP-1激动剂对胰岛β细胞功能和数量有显著影响，其中包括：1）有效促进胰岛细胞的增殖，减少胰岛β细胞的凋亡率：由于GLP-1受体属于α跨膜受体，通过激活Gsα蛋白，可进一步激活多条促进胰岛β细胞增殖的信号通路，当小鼠被敲除Gsα后，可表现出胰岛β细胞在数量上和功能上的缺失[4]。GLP-1尚可作用于FoxO1, PDX-1, Foxa2等一些对胰岛β细胞数量和功能有影响的转录因子[5,6]。在健康小鼠中，2周的Exendin-4治疗可增加1.76倍的胰岛体积[7]，相似的是，每日2次的Exendin-4治疗较之未治疗