肿瘤细胞代谢机制.docVIP

肿瘤细胞能量代谢机制 正常细胞能量代谢以及warburg效应 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是细胞中的能量通货，用于储存和传递化学能。ATP是一种高能磷酸化合物，它与二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的相互转化实现了储能和放能。细胞中产生ATP主要通过胞液中进行的糖酵解（glycolysis，Gly）和线粒体中进行的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OxPhos）两种途径产生。 在正常组织中,90%ATP来源于氧化磷酸化，而仅有10%来源于糖酵解[1]。并且在有氧条件下，糖酵解受到抑制，称为Pasteur效应。 1920年，Nobel奖获得者Warburg发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常肝细胞，并且进一步研究表明，在有氧条件下，糖酵解活性也很强。肿瘤细胞在氧气充足条件下，依然呈现葡萄糖高摄取率,增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在,并被称之为Warburg Effect[2]。Warburg认为这种糖酵解活性增强是由于肿瘤细胞线粒体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。但是现在对于这一观点有很多不同看法。 糖酵解优势 虽然肿瘤细胞中糖酵解占据优势，但是Koppenol表明肿瘤细胞中氧化磷酸化产生的ATP与正常细胞大致相同，但是肿瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞的10倍。而且，每13个葡萄糖分子中一个被氧化磷酸化而12个进行糖酵解。所以通过氧化磷酸化产生36分子ATP同时经糖酵解产生24分子ATP[3]。所以可以看出肿瘤细胞糖酵解活跃。尽管糖酵解的效率低，但是肿瘤细胞可以从糖酵解中受益：①由于肿瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于肿瘤生长。②糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于肿瘤细胞的迅速生长。③糖酵解酶己糖激酶（hexokinase ，HK）拮抗细胞凋亡。④糖酵解产物使肿瘤周围微环境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞生长，但有利于肿瘤细胞的浸润和转移[4]。 糖酵解活跃机制 肿瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂，是多种因素综合作用调节引起的。主要包括以下几个方面：有利于糖酵解的跨膜结构，酶代谢异常，肿瘤微环境，癌基因及信号转导通路异常等。 3.1 有利于糖酵解的跨膜结构 肿瘤细胞摄取葡萄糖能力是正常细胞的10倍左右，所以肿瘤细胞膜表面应存在大量葡萄糖转运体（GLUT），并且肿瘤细胞糖酵解活跃，生成大量乳酸，所以细胞膜表面应存在大量的单羧酸转运泵以及氢离子相关转运体，否则会造成细胞内乳酸堆积，导致酸中毒，致使细胞死亡。 3.1.1葡萄糖转运体 葡萄糖以被动转运的方式进入胞内，由于葡萄糖为水溶性有机物，所以需葡萄糖转运体（GLUT）协同进入胞内。GLUT至少有14种，其中GLUT1，GLUT3，GLUT4与葡萄糖亲和力较高，具有转运葡萄糖的活性。且在大量恶性肿瘤GLUT3，GLUT4过量表达，GLUT1在正常组织中表达，在恶性肿瘤组织中表达增高[5]。 3.1.2单羧酸转运泵和氢离子相关转运体 糖酵解最终产物是乳酸，研究表明糖酵解的乳酸通过单羧酸转运泵（MCT）转运至肿瘤微环境中。因此肿瘤微环境PH较低，从而不利于正常组织生长，有利于肿瘤扩散。先发现MCT至少有14种，其中MCT1—MCT4有转运乳酸的能力，而MCT2和MCT4与乳酸亲和力最高，并且在恶性肿瘤中过量表达。MCT1在正常组织表达，并且在肿瘤细胞中表达升高[6]。肿瘤细胞表面氢离子转运体如Na+-H+交换体，空泡型质子泵也明显上调，使肿瘤细胞内PH维持稳定，使肿瘤不受高糖酵解活性产生的大量乳酸的威胁[7]。 3.2己糖激酶（HK） 酶是生物体内生化进程中不可缺少的催化剂，生物体中的能量代谢也大多由酶来调节。在肿瘤细胞中，氧化磷酸化的酶合成受到抑制，比如细胞色素C（COX），琥珀酸脱氢酶（SDH），延胡索酸水和酶（FDH）等等，而糖酵解酶合成增多，例如己糖激酶（HK），磷酸果糖激酶(PFK)、乳酸脱氢酶(LDH)和磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)等。 己糖激酶（HK）催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate，G-6-P），是糖酵解的第一步，也是糖酵解的限速步骤。人体中HK共有4个亚型，分别为HK1~HK4，分布在不同的组织，并且HK1~HK3对葡萄糖亲和力较高，HK4对葡萄糖亲和力较低。恶性肿瘤中，HK2表达明显上调。HK2表达水平的上调和DNA甲基化有着密切联系。正常肝细胞中，DNA甲基化程度高，HK2基因几乎不表达，而肝癌细胞中HK2基因甲基化程度低，HK2基因表达较高[8]。 HK不仅在调节糖酵解过程中起关键作用，HK还可以促进细胞增殖抑制细胞