4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2-酮合成.docVIP

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备（Biginelli 反应） 【实验目的】 掌握Biginelli 反应的原理和4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮的制备方法。 了解利用无毒离子液体[BMIm] Sac催化Biginelli反应。 进一步熟悉重结晶的操作步骤。 【实验内容】 一、背景资料及反应原理 3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体，可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1]。此外，以前人们得到的海生生物碱中也含有二氢嘧啶酮[2]。这些生物碱是HIVgp-120-CD4有效的抑制剂[3]。1893年Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分以乙醇作为溶剂在浓盐酸的催化下“一锅煮”得到3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮[4]。并命名该类反应为Biginelli反应。其主要不足是反应时间长（18 h）、产率较低（20～50 %）。 近年来，为了改进这一反应，化学家们做了大量的研究工作，主要方法有Lewis酸催化如BF3·OEt2, VCl3, LaCl3·7H2O, Yb(OTf)3, Bi(OTf)3, Zn(OTf)2, InCl3, InBr3, LiBr等[5]，Shaabani A.等人[6]用NH4Cl催化该反应，在无溶剂条件下也取得了很好的结果。其它方法如微波促进、酸性蒙脱石KSF等方法也有报道[7]。邓友全等[8]使用（BMImBF4）和（BMImPF6）、Gholap等[9]使用（HBImBF4）已对Biginelli反应进行了改进，但Swatlowski等[10]在近期报道了含氟阴离子的毒性，其在离子液体中是使用最广泛的阴离子。因此，本实验使用新型无毒的糖精作为阴离子，并且在无溶剂的条件下“一锅煮”合成了3, 4-二氢嘧啶-2 (1H)-酮。 反应方程式为： 该反应的机理为：首先是芳醛与尿素之间发生缩合反应，类似于Mannich 反应得到中间体1； 之后酰亚胺盐2作为亲电体与β－二羰基化合物发生亲核加成反应得到中间体3；最后3中的酮羰基与尿素中的氨基加成，脱水生成目标产物。 二、仪器及药品 仪器：50 mL 圆底烧瓶、球形回流冷凝管、布氏漏斗、25 mL烧瓶、磁力搅拌器 药品：苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、尿素 1.8 g (0.03 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol)、[BMIm]Br or [BMIm]Sac两滴、无水乙醇、石油醚 三、实验步骤 在50 mL 圆底烧瓶中依次加入尿素1.8 g、苯甲醛2.1 g、乙酰乙酸乙酯2.6 g(1)，离子液体2滴(2)，装上回流冷凝管，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至100℃(3)，大约1 h后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应0.5 h，停止反应(4)，过滤，滤饼用少量石油醚分2次洗涤(5)，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶(6)。熔点：204-205℃。 注释： (1) 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装冷凝管，进行反应。 (2) 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。 (3) 在搅拌下，将温度缓慢控制在100℃以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。 (4) 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。 (5) 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。 (6) 该反应未加任何溶剂，且用环境友好的离子液体做催化剂，符合当今绿色化学的发展要求。 四、思考题 什么是Biginelli反应？它进行的前提条件是什么？ 石油醚洗涤的目的？ 附：参考文献 1. (a) Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937–6963 and references cited therein; (b) Kappe, C. O.; Fabian, W. M. F.; Semones, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 2803. 2. Overman, L. E.; Robinowitz, M. H.; Renhowe, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657 and references cited therein. 3. Snider, B. B.; Chen J.; Patil, A. D.; Freyer, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6977. 4. Bigin