叶酸拮抗剂类药物及研究进展.doc

 化学通报  2006 年  第 69 卷  w021  叶酸拮抗剂类药物研究进展  孙居锋  郭志雄  潘惠英  陈立功* (天津大学药物科学与技术学院 天津 300072)  摘  要  由于叶酸在细胞内生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢已成为癌症化疗的一个 重要的有吸引力的作用靶点，作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶 (TS)成为药物设计和开发的重要研究对象。本文主要讨论了作用于叶酸代谢途径上几种主要酶的拮抗 剂，包括经典和非经典等结构多样的叶酸拮抗剂及其研究进展。 关键词 经典叶酸拮抗剂 非经典叶酸拮抗剂 二氢叶酸还原酶(DHFR) 胸苷合成酶(TS)  Progress of Antifolate Drugs  Sun Jufeng,  Guo Zhixiong,  Pan Huiying, Chen Ligong * (College of Pharmaceutical and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072 )  Abstract  The folate metabolism became an important and attractive target of cancer chemotherapy because of the essential role in the biosynthesis of cell. The enzymes which depend on folate, especially dihydrofolate reductases(DHFR) and thymidylate synthase(TS), have been the most interesting subject of drug design and development.This article presents the state of inhibitors of a few kinds of key enzymes, including classical antifolates and non-classical antifolates mainly and the progress of the research. Key words Classical-antifolate, Nonclassical-antifolate, Dihydrofolate reductases(DHFR), Thymidylate synthase(TS) 存在于自然界的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，而在人体中只有四氢叶酸才具有生理 功能，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化叶酸或 7,8-二氢叶酸(FH2)，将其转化为四氢叶酸(FH4)；四氢 叶酸是一碳单元的传递体，而一碳单元是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如 甲基、羟甲基等。正是由于四氢叶酸提供的这些活跃的一碳单元，使得胸苷合成酶(TS)能够催化 2-脱氧尿苷 5-单磷酸盐(dUMP)还原甲基化转变为 2-脱氧胸苷-5-单磷酸盐(dTMP)，这是 dTMP 从头生物合成的唯一路径，而 dTMP 是核酸合成所必须的前体物质[1~6]。除了参与核酸的合成以 外，四氢叶酸还参与了许多化合物的生成和代谢，例如生命物质中各种氨基酸的相互转换，以及 血红蛋白、肾上腺素、肌酸、胆碱的合成等。如果在肿瘤细胞的快速增长过程中 DHFR 和 TS 受 到抑制，肿瘤细胞就会因为缺乏胸腺嘧啶而死亡，正是由于在核酸前体的生物合成中所起的关键 作用，细胞内叶酸代谢成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点。 长期以来药物学家一直把作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合 成酶(TS)作为癌症化疗的非常重要的对象进行研究，现在已经有几种酶的抑制剂被用作抗肿瘤药 物。最早用于肿瘤治疗的药物主要是氨基喋呤(Aminoopterin，AMT)和氨甲喋呤(Methotrexate，  孙居锋 女，35 岁，硕士生，现从事药物合成研究。 2005-07-06 收稿，2005-10-12 接受  *联系人  化学通报  2006 年  第 69 卷  w021  MTX) [6~8]，它们的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制 DHFR，阻断二氢叶酸(Dihydrofolate， FH2)还原成四氢叶酸(Tetrahydrofolate，FH4)，从而使 N5,N10-甲烯四氢叶酸(N5,N10-Methylene-FH4) 减少，当细胞内的 N5,N10-甲烯四氢叶酸耗竭，没有一碳单位可传