第四章-药物的杂质检查.pptVIP

第四章 药物的杂质检查 杂质是指：任何影响药品纯度的物质。 1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 如：水分（青霉素钾盐） 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质） 如：Cl- SO42- （一）、杂质的来源 1. 生产过程中引入 a 原料、反应中间体及副产物 b 药物在制成制剂的过程中也能产生 新的杂质 c 试剂、溶剂、催化剂类  d 生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质 e 生物活性与有效成分有很大差异的无效，低效异构体或晶型。 例如： 维生素K1合成中往往会产生一些无生理活性的顺式异构体； 肾上腺素为左旋体，其右旋体的升压作用仅为左旋体的1/12； 无味氯霉素存在多晶型现象，其中B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。 （二）、杂质的分类 按照来源的不同还可以将杂质分为： 1.工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等） 2.降解产物 3.从反应物及试剂中混入的杂质等 一、氯化物检查法 （四）干扰及排除 1.供试品溶液如不澄清 内消色法： 5.有机氯杂质，可根据杂质结构，将有机氯转变为离子状态，再依法检查 A.如果有机氯为氯代脂烃或氯在环的侧链上，可在碱性溶液中加热使水解生成氯离子。 B.如果杂质中的氯原子连接在环上，则需先对其进行有机破坏，使分解后再检查 二、硫酸盐检查法 （一）原理 对照法 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性条件下生成硫酸钡白色浑浊,与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较, 判断供试品中硫酸盐是否符合限度规定. 原理 对照法 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较,颜色不得更深. 方法： 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，加水稀释至约35ml后，加30％硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量使成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液（10mg Fe/ml)一定量按相同方法制成的对照溶液比较。 2. 测定条件 四、重金属检查法 重金属指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银，铅，汞等。 以铅为代表，以铅的限量表示重金属限度。 中国药典（2005年版）共收载四法。 方法：除另有规定外，取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各药品项下规定的溶剂稀释成25ml，乙管加入按各药品项下规定方法制成的供试液25ml;再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2min ,同置白纸上，自上向下透视，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。 六、溶液颜色检查法 （2）为了避免供试品炭化时骤然膨胀而溢出，可采用坩埚斜置方式，缓缓加热，直至完全灰化（不产生烟雾） （3）在进行高温炉内炽灼操作之前，务必蒸发除尽硫酸，以免硫酸蒸气腐蚀炉膛，造成漏电事故。除尽硫酸蒸气，应低温加热，以防由于温度过高，供试品飞溅，而影响测定结果 （4）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。 （5）若残渣需留作重金属检查，则500～600℃炽灼至恒重。 （6）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化. 中国药典采用的测定法 常压恒温干燥法 干燥剂干燥法 减压干燥法恒温减压干燥法 热分析法 （1）供试品应平铺于扁形称量瓶中，其厚度不超过5mm；如为疏松物质，厚度不超过10mm；大颗粒结晶药物，应先研细至粒度约2mm。 （2）放入干燥箱进行干燥时，应将瓶盖取下，置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥。取出时，须将称量瓶盖好。 （3）置烘箱内干燥的供试品，应在干燥后取出置干燥器中放冷，然后称定。 （一）酸碱滴定法 在规定的指示液条件下，用规定浓度的酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。如：葡萄糖中的酸度检查 十二、水分测定法 药物中的水分包括结晶水和吸附水。 测定方法：费休氏法和甲苯法 费休氏法：所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的浸入；测定操作宜在干燥处进行 原理：利用碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，需要一定量的水分参与反应： I2＋SO2+H2O 2HI+SO3 根据消耗碘的量来测定水分的含量。