9-药物设计原理和方法.ppt

药物设计的原理及方法;Contents;本章目的;第一节 药物设计的基本原则;2、优化的准则;第二节 拼合原理;拼合操作;（2）相同孪药与双效作用药物 ;;双阿司匹林(Diaspirin) 鹰爪豆碱(Sparteine) 3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮 头对头 尾对尾 (Amentoflavone) 头尾相连 对称连接 不对称连接; 第一种策略;暇呜砖祸彰贪辛讶耻呻虑咨炳陶淖完荆捧书拙索寿叫额戮詹惠移浇掐夸苛9-药物设计原理和方法9-药物设计原理和方法;3、类型;通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作用较少。 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药物，Dual-Acting Drug）。;拼接原理的应用实例;樱肘翔癣臂舜煽捅蚀乌沫呐吞路迢桌奠笋遗色滓瑞氨赂叠瞒洞犁闹挚毁棘9-药物设计原理和方法9-药物设计原理和方法;舒它西林(Sultamicilin)的设计 氨苄西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β-内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的发挥。同时拼合产物的口服吸收好，生物利用度相对较高。 ; 2、作用于受体的拼合药物;钙离子通道拮抗剂硝苯地平(Nifedipine，IC50 =0.2nmol·L-1)的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍。;(2)同时抑制两个受体 双效作用药可作用于两种不同的靶点，这些靶点可以是两种不同的受体（同族或不同族的变体亚型）、两种不同的酶或者一种受体一种酶。两种不同生理效用的联合，目的是为了在治疗过程中获得协同作用。 ;血栓素A2(TxA2)受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体(TxA2受体K=0.7nmol·L-1，H1受体K=20nmol·L-1)可具有更好的抗哮喘作用(如KF 15766)。; 3、作用于酶的拼合药物;A74704 二醇衍生物;(2)同时抑制两个酶的拼合物 每一种酶都有相应的亚系列，每种类型的酶又具有多个同工酶，因此研究单一分子对不同的酶均具有抑制作用在理论上和治疗上都有意义。然而只有在两种不同的同工酶、同一酶系列中的两种不同的酶以及抑制剂药效基团相似的两种酶之间才可能通过拼合进行抑制。 例如中性肽内切酶(NEP)可使内源性阿片肽、脑啡肽失活。如果同时对NEP和ACE进行抑制，就有可能同时对充血性心功能不全和高血压症产生作用，化合物Benzazepinone就是一种有效的NEP/ACE双效抑制剂。 ; (3)同时对受体和酶具有作用的拼合物 同时作用于一种受体和一种酶的化合物可能会产生有效的协同作用。如化合物Ferbogrel同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用，既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用。 ;4、作用于核酸的拼合药物;如针对DNA 的小沟区的结构，采用柔性或刚性连接的方式，将孪药的两部分连接起来，以发挥更大的效果 。;5、其他 除上述以外，还有一些不是作用于某一靶点，但却有一定药理作用的拼合化合物，如洗必泰(Chlorohexidine)的毒副作用远小于单体，而双喹啉类的哌喹(Piperaquine)对于抗氯喹性的疟疾具有疗效高和作用时间持久等优点。;挨税魔孔乡釉棋陀咏块爆脾存雍辙诛尿私车刽键湿又唱堡固杂润冕茶藩森9-药物设计原理和方法9-药物设计原理和方法;利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题，主要包括