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浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略【临床药学讨论版】 浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略审评三部医学组 文宇随着制剂剂型的日益发展，缓释制剂成为国内外制药企业开发的热点之一。就抗生素领域而言，美国FDA已经于2002年12月13日批准德国拜尔公司的环丙沙星缓释片500mg（商品名：Cipro XR，通用名：ciprofloxacin extended-release tablets）上市，【用法用量】与【适应证】为“口服500mg每日一次共3天用于治疗急性单纯性尿路感染”2003年8月27日又批准该公司的环丙沙星缓释片1g规格产品上市（适应证和用法用量均与Cipro XR 500mg不同）。目前国内不乏申请进行临床研究的抗生素缓释制剂。在审评国内申报的这类品种时发现，国内企业大多并未对国外所批准的这类制剂进行较为深入的调研，不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题。现以美国FDA批准上市的德国拜尔公司的环丙沙星缓释片500mg为例谈谈我们对此的认识。在进行讨论前首先声明如下：以下引用信息均为国外相关网站公开发表的信息，不含任何申报资料内容。一、德国拜尔公司对环丙沙星缓释片的研发过程与FDA的审评 （一）研发背景 环丙沙星是一合成的广谱氟诺酮类抗生素。在缓释片申报前美国FDA已经批准的拜尔公司的环丙沙星制剂（商品名均为Cipro）见表1。Cipro XR是一个新片剂的申请，该新剂型每日服用一次。表1 环丙沙星制剂NDA申请编号 产品申请人 FDA批准日期 NDA# 19-537环丙沙星片 Bayer 1987-10-22 NDA# 19-847 1%环丙沙星注射液（静脉） Bayer 1990-12-26 NDA# 19-857 5%环丙沙星葡萄糖注射液 Bayer 1990-12-26 NDA# 19-858 0.9%环丙沙星氯化钠注射液 Bayer 1990-12-26 NDA# 20-780 环丙沙星口服混悬液 Bayer 1997-9-26 （二）药学特点Cipro XR是一双层薄膜衣片：——含有速释（immediate release）和控释（controlled release）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总剂量的65%。速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期达到一定的血浆水平。——含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同，有助于将PH值对溶出度的影响降至最小。——每片CiproXR规格为500mg，含有500mg环丙沙星，其中287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。（三）非临床研究Cipro XR申请之前提交的非临床研究支持FDA已批准的几个环丙沙星（Cipro，申请编号分别为NDA# 19-537、19-847、 19-857、19-858、20-780）的适应证。这些已经批准的适应证包括急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性前列腺炎、皮肤及其附属结构感染、骨及关节感染、并发的腹腔内感染以及下呼吸道感染。相同的非临床研究资料足以支持Cipro XR口服500mg，每日一次连服3天用于治疗单纯性尿路感染的适应证。FDA认为不需要进行另外的非临床研究。（四）微生物学1.临床前有效性：——作用机制：未建立新信息。——体外抗临床致病菌株（尿路感染）活性的监测研究：1）1999年10月至12月期间进行了4种常见的尿路感染病原体的一项监测研究。不管患者的年龄、性别或住院/门诊状态，病原体均收集自尿培养。收集了包括环丙沙星在内的几个抗生素的MIC数据，结果列于表2。表2 环丙沙星MIC数据病原体总数模式 MIC(ug/ml) MIC90(ug/ml) 耐药率% 大肠埃希菌5883 0.015 0.03 3.2 肺炎克雷伯1777 0.03 0.25 3.7 奇异变形菌1888 0.03 4 10.8 腐生葡萄球菌613 0.25 0.5 0.3 除奇异变形菌外，其余所有的被监测的病原体的MIC90均＜1.0ug/ml。奇异变形菌的模式菌的MIC为0.03ug/ml，且仅有稍多于10%的菌株耐药。因此，大多数奇异变形菌对环丙沙星敏感。FDA批准的现行环丙沙星速释片说明书中批准了尿路感染的适应证。2）TSMDatabase-USA提供了2000年尿路感染菌株的监测数据。175个以上的医学中心提供了这一数据库。表3显示了这一时期环丙沙星抗大多数尿路感染常见病原体的体外活性。表3环丙沙星抗大多数尿路感染常见病原体的体外活性。病原体总数 敏感率% 中敏率% 耐药率% 大肠埃希菌151,668 95.9 0.1 4.0 肺炎克雷伯菌 26,040 95.4 0.6 4.0 奇异变形菌15,764 86