药理毒理研究资料.doc

申请分类：新药申请 原收审号：CXL01885 注册分类：化学药品第二类 药品名称：利塞膦酸钠 （三）申报生产药理毒理研究资料 资料项目名称：药理毒理研究资料综述 资料项目编号3-16 研究机构：北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司 昆明积大制药有限公司 生产单位：昆明积大制药有限公司 申请联系人：刘春霞（昆明） 冯朴纯（北京） 申请联系人电话：0871-8356968-5031 010春霞）(冯朴纯) 联系地址：昆明高新技术产业区北区第M1-10-7号地块 邮编 650106 北京东城区东直门外大街48号东方银座写字楼9层D-E 邮编 100027 药品注册申请人名称：昆明积大制药有限公司 北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司 16号资料目录 16.1品种简介 16.2药效学 16.3药代动力学 16.4药理毒理学 16.4.1一般药理 16.4.2急性毒性 16.4.3 长期毒性试验 16.4.4特殊毒性试验 16.4.5致突试验 16.4.6生殖毒性试验 16. 药理毒理研究资料综述 16.1品种简介 本品通用名为利塞膦酸钠 (Risedronate sodium) ，属于第三代双膦酸盐 长期的临床研究表明，利塞膦酸钠具有抑制破骨细胞形成的活性，从而抑制对骨的吸收作用，是一类有效的骨吸收抑制剂。它还能与骨羟磷灰石结合，抑制其生长和溶解，从而干扰破骨细胞对骨的吸收作用。 利塞膦酸钠mg/片，用于治疗变形性骨炎Paget’s病），商品名：Actonel。1999年FDA批准用于骨质疏松症mg/日，同年5mg的利塞膦酸钠薄膜衣片在美国上市。2000年4月FDA批准利塞膦酸钠用于防治绝经后妇女的骨质疏松症mg/日。mg和30mg薄膜衣片已在美国、瑞典上市，分别用于防治骨质疏松症变形性骨炎常州华生制药有限公司2004年3月获得新药证书和生产批件，河南天方药业股份有限公司2005年5月获得新药证书和生产批件。国内尚无利塞膦酸钠原料及片进口。 骨质疏松症在欧美及亚洲各国已成为危害老年人健康最为常见的疾病之一，全世界患者人数超过2亿，已成为全球第7位的常见病和多发病，仅美国、西欧、日本就有7500万人患有该病，每年治疗及住院费用高达250亿美元。我国也同样表现出这一趋势，老年人的绝对数量已占世界第一位，在我国的老年人口中，50～60岁人群骨质疏松症发病率为21%，60～70岁为58%，70～80岁为100%。据初步估计，我国骨质疏松症患者约有1亿人以上。 由于本品系2002年12月1日前申报的品种，根据2003年4月4日国家药品监督管理局颁发的临床研究批件的内容，利塞膦酸钠注册分类为化学药品第二类新药。因此本品类别仍为原《新药审批办法》规定的第二类新药，此次申报生产资料按照《药品注册管理办法》化学药品注册分类第3.1类的要求整理。变形性骨炎aget’s病）。 用法用量：预防和治疗绝经期后妇女的骨质疏松和长期应用激素引起的骨质疏松：5mg/日，每日一片；变形性骨炎mg/日，请严格遵照医嘱。 服用方法：晨起后用足够的温水（≥120ml）整片冲服，不要吮吸或咀嚼。因食物和饮料可影响利塞膦酸钠的吸收，晨起后服用，在早餐前30分钟服用。其他时候请在进食2小时后服用，服用后30分钟内不能平躺。如食物中无足够的钙及维生素D，应同时补充钙及维生素D，但利塞膦酸钠与钙不可同时服用。 16.2药效学 Risedronate在动物骨质疏松模型中抑制骨组织的再吸收。大鼠皮下注射最低有效剂量为0.006-0.015mg/kg/d。在OVX（卵巢切除）大鼠模型中，Risedronate能完全的抑制OVX导致的骨质丢失和骨小梁的破坏；能防止OVX导致的股骨颈强度的降低；Risedronate在用药停止后仍能长时间能抑制OVX诱导的骨组织丢失。这可能是由于Risedronate在骨组织中沉积，其半衰期长达数年引起的。在OVX大鼠模型中，如果在OVX之后立即给予Risedronate，或者已经发生骨组织的丢失后再给予Risedronate，均可有效防止骨组织的丢失（或进一步加重）；Risedronate的效应与总（累积）剂量相关。在正常大鼠中，Risedronate也能抑制骨组织的再吸收，并增加BMD。在OVX白鼬模型中（为期3个月的研究），即使OVX对上述参数没有产生影响，Risedronate也能增加BMD，改善骨小梁结构，并增加脊椎骨的强度。在OVX小种猪模型中（为期8个月的研究），OVX和Risedronate对小种猪的BMD和脊椎骨的强度都没有影响。 在几项破骨细胞引起