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骨质疏松动物模型研究进展 　　摘要：骨质疏松症（osteoporosis，OP）是老年人群的多发疾病，预防和治疗骨质疏松无疑成了当下医疗卫生组织函待解决的问题之一。近年来，随着对骨质疏松症的研究，其动物模型自然成为至关重要的基础，为进一步加深对骨质疏松症的认识，本文就国内外近几年对骨质疏松症的动物模型做一综述。 　　关键词：骨质疏松；动物模型；综述 　　骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构异常为特征，致使骨骼脆性增加、极易发生骨折的一种全身性代谢性骨骼系统疾病[1]。其所引发的骨折一方面给患病家庭带来严重的经济负担，另一方面也给患者带来了疼痛、不便，甚至带来了一定的致残率和致死率[2]。所以，当下探索骨质疏松动物模型为研究骨质疏松发病机制及其预防和治疗这一使命至关重要。 　　1 手术法 　　1.1去势法 去势法通常指采取手术的方法摘除雌性动物双侧卵巢或者摘除雄性动物双侧睾丸，一段时间后构建OP模型。其中，摘除雌性动物双侧卵巢通常用于模拟女性绝经所导致的OP，是绝经后OP模型的“金标准”。杜一飞等[3]，通过摘除雌性大鼠双侧卵巢3个月后，结果显示0VX组大鼠血清中碱性磷酸酶水平明显增高，且取大鼠股骨进行X线观察得到大鼠股骨骨密度下降，骨小梁形成减少。任小娟和夏拉夫[4]在研究骨松汤时，同样以摘除雌性小鼠双侧卵巢为方法构建OP模型，12 w后模型组组小鼠骨密度与其他组比较，骨密度明显降低。众所周知，骨吸收大于骨形成是导致OP的一大因素，伍?畹?[5]在研究中药王不留行对去势大鼠影响时，去势一段时间后，取大鼠血清进行检测，发现模型组大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α含量明显升高，而这些指标恰好是强有力的骨吸收诱导剂。由此可知，无论从动物骨形态学或是骨生化指标均可知去势法是OP动物模型的可行性方法。 　　1.2甲状旁腺切除法 甲状旁腺切除可直接导致甲状旁腺激素的分泌不足，而PTH可以抑制成骨细胞的凋亡和促进成骨细胞的分化，无疑表明切除甲状旁腺必定导致骨吸收与骨形成不平衡，从而导致OP的发生。且有研究表明小剂量PTH对OP动物可以增加骨量，提高骨强度，减少骨折的风险[6]。但造模方法在手术过程中，操作需谨慎，因稍不注意易损伤返喉神经，对实验造成不必要的影响，故目前一般不采用该种方法。 　　1.3下丘脑-垂体切断法 下丘脑-垂体是人类重要的内分泌部位，其功能的正常与否直接影响着人类甲状腺、肾上腺和性腺的分泌功能。有研究表明，垂体疾病是继发性OP的重要原因之一。下丘脑垂体功能的缺乏或丧失，可直接导致人体生长激素缺乏症，从而进一步导致患者骨密度降低，最终导致患者OP[7]。Pogoda[8]等第一次在绵羊身上进行了下丘脑垂体断开手术，证实该模型比较适合于研究牙骨质疏松。 　　1.4坐骨神经或者肌腱切除法 该法是指切断动物一侧坐骨神经或者肌腱，选取另一侧作为对照，一段时间后进行骨密度、骨计量学和骨生化指标等的检测，以判断模型的成功与否。有学者通过切除大鼠一侧坐骨神经，结果表明被动运动与电刺激在神经生长因子基因的表达上均有不同程度的促进[9]。高俊[10]等通过切除大鼠坐骨神经，4 w后发现模型组ALP、BGP、TRAP与空白组比较均有显著统计学意义，而且模型组大鼠出现皮质骨变薄、空隙增多、髓腔扩大、破骨细胞数增多等现象。也有研究表明，同时切除大鼠右侧坐骨神经及肌腱，30 d后，右侧股骨生物力学指标下降，以此构建OP模型[11]。坐骨神经或者肌腱切除主要是建立废用性OP模型，主要适用于研究因外界因素导致的骨质疏松。 　　1.5脊髓损伤法 脊髓损伤属于神经损伤的一种，其损伤之后容易引起患者骨骼负重减少和肌萎缩，容易导致骨量丢失[12]，久而久之便会造成患者骨质疏松。吴俊哲等采用改良Allens法制作大鼠脊髓损伤模型，8 w后发现模型组模型组出现骨小梁密度减低、小梁变细等骨质疏松的表现[13]。该模型一般适用于因运动或外力作用不当引起的骨质疏松研究。 　　2 药物法 　　2.1糖皮质激素法 近年来，临床上对糖皮质激素的使用比较普遍，使得糖皮质激素性OP的发病率不断上升，已成为当下OP发病率的第三位[14]。目前认为其诱导OP的机制主要是：一方面通过调节细胞外因子而抑制骨细胞的形成，另一方面可以调节OPG/RANKL/RANK途径促进骨的吸收[15]。常使用的糖皮质激素类药物有醋酸泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼等，其诱导OP的途径有灌胃、肌肉注射等，造模成功时间4～26 w。有研究证实，采用醋酸泼尼松2.7mg/（kg?d）对小鼠进行4w的灌胃即可成功构建糖皮质激素性OP模型[16]。具研究显示，长时间使用GC的不良反应有生长迟滞、糖尿病、高血压、青光眼、消化道溃疡、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制等[17]。所以，在