抗肿瘤无机药物简介(终极版).docVIP

抗肿瘤无机药物简介 9090722* 【摘要】：自从顺铂作为抗肿瘤药物被开发利用以来，无机药物已经成为新一类的抗肿瘤化疗药物。本文参阅相关文献，简单介绍铂、钌、铜、稀土、硒等抗肿瘤药物的抗肿瘤机制及药理作用。并对抗肿瘤无机药物在今后的一个时期的研究方向作了简单的展望。 【关键词】： 抗肿瘤；无机药物 癌症作为疾病中的第二大死亡原因，严重威胁着人类的健康，全世界每年约有700 万人死于癌症。其中我国每年有150万人死于癌症，癌症已成为我国各类死因的头号杀手。1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家Barnett Rosenberg，偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性，激发了人们对抗癌无机药物的关注。美国国家癌症研究所曾对周期表中的55个元素的一万一千种金属及其化合物，做了系统的、大规模实验动物试验，发现镓、；钌、铅、铂、钒、锡等式中金属元素的10%的试验化合物，具有抗肿瘤活性。【1】此外被科学家称之为人体微量元素中的“抗癌之王”的硒，其化合物也具有广泛的抗癌作用。 本文正式在这种背景下，对抗肿瘤铂配合物、抗肿瘤钌配合物、抗肿瘤铜配合物、抗肿瘤稀土配合物以及硒的抗肿瘤化合物做一个简单介绍。 抗肿瘤铂配合物【2】 第 1代铂配合物抗肿瘤药物：顺铂[Cisplatin顺式-二氨二氯合铂(‖) CDDP ]，用于临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱癌、妇科肿瘤等 40多种肿瘤，顺铂已成为最广泛使用的抗肿瘤药物之一。顺铂属细胞周期非特异性药物 ,其抗癌机制一般认为：主要作用于DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶，形成 DNA单链内或双链间两点的交叉连接，从而破坏 DNA的结构。它可通过损伤细胞的DNA而诱导肿瘤细胞凋亡，最终导致癌细胞的死亡。但CDDP主要有两个明显的不足：一是毒副作用，氧化损伤可能是导致顺铂产生毒性的机制之一；而是对于常见的人类肿瘤类型没有抗癌活性级出事阶段后产生抗药性。 第2代铂配合物抗肿瘤药物：卡铂[也称碳铂，Carboplatin，顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂 第3代铂配合物抗肿瘤药物：近20年来，第3代铂类药物的研究出现了基于耐药性机制的新型铂类药物设计。以奥沙利铂，奈达铂、乐铂、环己二氨脂肪酸合铂、赛特铂等为代表。其中环己二氨脂肪酸合铂[顺式-双--新癸酸-反式-R，R -1，2--环己二胺合铂 (Ⅱ)，L- NDDP ]是制成脂质体的二氨基环己烷类铂配合物，是第一个进入临床试验的亲脂性铂配合物。通过脂质体改变生物利用度，降低毒性，利用二氨基环己烷克服耐药性。与顺铂无交叉耐药性，其机制可能是脂质体增加了顺铂耐药细胞对该药物的吸收，减少排除或减缓细胞内药物的降解，改变细胞内药物分布及与 DNA的相互作用。 近几年来，在进行铂类药物方面的研究中发现：铂 (Ⅳ)类配合物在许多方面优于相应的铂 (Ⅱ)类配合物。它不仅保留了铂 (Ⅱ)类配合物广谱、高效的抗癌特性，而且具有体积蓄积少，毒副作用低的优点。同时，由于该类配合物具有良好的水溶性，故可以采取多种给药途径，尤其适合于胃肠给药。其中，赛特铂[也称沙铂、乙酸铂，Satrap latin，顺式-二氯-反式 -二乙酸-顺式-氨，环己胺合铂 (Ⅳ)， JM216 ]是第三代抗肿瘤药物的第一个进入临床的口服药物。该口服药抗肿瘤活性高，疗效与顺铂相当，而且与顺铂不产生交叉耐药，其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。其作用机理尚不完全清楚。 通过大量研究 ,初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分4步：跨膜转运、水合解离、靶向迁移和作用于DNA。铂配合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因是与肿瘤细胞的DNA结合。结合方式包括与 DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合；与 DNA双螺旋双股链段间的多链键合；少量与 Protein-DNA间多链键合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。 抗肿瘤钌配合物【3】 大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收；国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。而且欧盟自1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组，加强相应的研究，某些钌的金属配合物药物已经进入一期临床。 一般认为钌配合物与顺铂有着不同的作用机制，因而有不同的抗肿瘤谱。首先，Ru (Ⅲ)和Ru （Ⅱ)的配合物都是六配位八面体的构型；而Pt (Ⅱ)通常采取四配位平面正方形的模式，Pt (Ⅳ)通常则为八面体配位模式。其次，Ru (Ⅲ)和Ru (Ⅱ)之间氧化还原都容易发生，但是Pt (Ⅱ)和Pt (Ⅳ)之间的转化则往往伴随着配合物构型改变，以及分子内键长的剧烈变化。钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后，最初都充当前体药物的角色，通过水解或者由Ru