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布托啡诺耐药性探究进展[摘要]阿片类镇痛药物布托啡诺是阿片受体激动-拮抗剂,其药物的滥用引发了许多的社会问题。布托啡诺能与三个主要的阿片受体μ、δ、κ阿片受体结合,其亲和力之比是1:4:25。体内实验表明布托啡诺与κ阿片受体的结合能调控其药物耐受性和交叉耐受性,调控脑内阿片受体效应系统的代偿性改变。当前的研究热点在于明确κ阿片受体亚型的功能和长期应用布托啡诺后脑内磷酸化蛋白的表达。 [关键词]布托啡诺; κ-阿片受体; 依赖性 [中图分类号]R971+.1[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515(2010)-7-010-02 [Abstract]The opioid analgesic,butorphanol is a agonist-antagonist,opioidagent whose abuse has been the cause of many social problems. Butorphanol can bind to the three major opioid receptor μ, δ, κ with the affinity ratio 1:4:25..A body of evidence has developed butorphanol on theκ-opioid receptor mediates drug tolerance and cross -tolerance brain compensatory changes of opioid receptor. The current researchs focus on the functions of κ-opioid receptor and the expression of protein phosphorylation in brain following chronic treatment with butorphanol. [Keywords]butorphanol;κ-opioid receptor;dependence 阿片类镇痛药物酒石酸布托啡诺最早出现于1973年,其最初生产的目的是作为一种麻醉药物产生的致幻副作用的拮抗剂[1]。在正常治疗剂量范围内布托啡诺可以产生麻醉性镇痛作用,但是其产生药物滥用和依赖性的所需剂量比吗啡要低[2,3]。虽然布托啡诺药物依赖性发生的现象已经在实验动物[5,6,7,8]和人体[9,10,11]上都有报道,但因为它的药理作用明确,故在临床上布托啡诺仍然具有使用价值。另外,自从1991年以来,医院内布托啡诺的药物滥用的原因多半由于是医学治疗方面的目的[12,13],所以酒石酸布托啡诺的滥用和成瘾的报道也就越来越多[14,15],人们对布托啡诺的认识也因此聚焦于其成瘾性这样副作用。 布托啡诺的药理学作用非常广泛。人工合成的布托啡诺是一种阿片类镇痛药物的部分激动-拮抗剂[16],其与阿片受体的亚型μ、δ、κ阿片受体都有亲和力[17,18],越来越多的研究的重点放在阿片受体的这三个亚型上,已经证明,在大鼠体内,布托啡诺的镇痛作用和成瘾性的发生都与κ受体有密切的关系[19]。实际上,阐述由布托啡诺引起的动物躯体依赖性有关的:阿片表面受体、受体效应器、阿片受体基因表达这些方面所获得的数据都是由持续注射布托啡诺实验获得的,具体方法是持续地向啮齿类动物的侧脑室和脊髓蛛网膜下腔注射布托啡诺和类似药物[20]。 阿片受体之间内在的生理学和药理学关系是目前研究的热点,而布托啡诺由于与μ、δ、κ阿片受体都明确结合,所以是推动这一研究的恰当的研究对象。为了明确阿片受体激动剂对于药物依赖性发生的机制,有必要关注反复或者慢性接触阿片因子例如布托啡诺的组织和细胞,关注方法最好的是目前的研究:布托啡诺对于κ受体的调节和运输做出评价。 1 κ受体的调节和运输 κ阿片受体是G蛋白偶联受体超家族的一员,在对于人类、大鼠、小鼠、豚鼠的结果显示,它是单基因产物。其产物长度有将近380个氨基酸,近百分之九十的物种同源性,在细胞外N-端和2至3个双硫键结合半胱氨酸环处有两个一致的N-连接糖基化结合位点,而在第三个细胞外环的第297个氨基酸处有一谷氨酸残基,该残基被认为是能与高选择性κ阿片受体特异性结合的关键部位。早期的研究证实细胞外的第二和第三个环是决定该蛋白与选择性的受体结合的位点,这与现在的研究是一致的。N-末端胞外域是非选择性拮抗剂纳洛酮的重要结合。 受体的胞内面包含两个络氨酸残基:Tyr87和Tyr157,那是络氨酸激酶的磷酸化作用靶点。这些络氨酸残基的磷酸化对于G蛋白的GTP结合形式蛋白的亲和力有不同作用,并且能调节κ阿片受体的信号传递。另外的磷酸化位点位于C