原发性肌张力障碍分子遗传学研究进展.docVIP

　　原发性肌张力障碍分子遗传学研究进展 　　肌张力障碍(dystonia)是一类病理生理复杂、机制未明的运动障碍性疾病，包括扭转痉挛、眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性斜颈、痉挛性构音障碍、书写痉挛等。临床症状以肌肉不自主收缩为特征，常导致扭转、重复性运动或异常姿势[1]。可根据其发病原因分为原发性和继发性。原发性肌张力障碍通常为单基因遗传病，以常染色体显性遗传伴不同外显率为主，无明确的神经病理改变;继发性肌张力障碍是已知其他神经系统疾病或损伤的种临床症状，病因多样，如颅脑创伤、颅内感染或接触某些药物、化学毒物等。几乎所有的原发性肌张力障碍及某些继发性肌张力障碍均存在基因学基础[2-3]。近年来，遗传学技术的快速发展不断揭示出各种肌张力障碍潜在的基因学异常，迄今已经报道20余种以DYT1~25基因型命名、与肌张力障碍发病相关的基因学异常，还有许多以肌张力障碍及其他神经病学特征为表现但未命名为DYT基因型的遗传病。这是过去10年肌张力障碍研究领域最为卓著的成就(表1)。笔者仅对原发性肌张力障碍常见临床类型的相关基因学研究进展进行概述。 　　一、早发型扭转型肌张力障碍(DYT1/TOR1A基因) 　　1.基因型与临床表型1911年Oppenheim首次 　　 　　报告DYT1基因型肌张力障碍，又称Oppenheim肌张力障碍。主要表现为原发性早发型扭转痉挛，从一个肢体发病(通常为下肢），数年内逐渐进展至躯干及其他肢体。DYT1基因型肌张力障碍以犹太人种发病率最高，为1A6000~1/20000，非犹太人种发病率约为1/20万。1997年，Ozelius等/THAPI基因） 　　最早由Almasy等[25]报告出现在一Amish-Mennonite家系中，连锁分析将其定位于8p21~q22。2009年，Fuchs等[26]将致病基因定位于死亡相关蛋白1(THAP1)基因，并命名为DYT6基因型肌张力障碍，呈常染色体显性遗传，位于8p11.21，含3个外显子，编码THAP1蛋白，外显率约为60%。除脑组织外，在其他组织也有表达，包括血液系统、肝脏、肾脏、骨骼肌、甲状腺和前列腺。 　　与TOR1A基因突变不同，THAP1基因突变形式呈多样化，可位于基因的任何位点，包括点突变、移码框架突变和剪接突变等。临床上，DYT6基因型肌张力障碍主要表现为颅颈段受累，于儿童或青少年期发病，可逐渐进展至肢体，亦可在相当长时间内病情稳定?。国内外相继有多所研究机构对其基因突变率和突变类型进行研究，但各研究报道的结果不尽一致。我国原发性肌张力障碍人群中THAP1基因突变率约为1.80%。 　　THAP1蛋白在细胞增殖和pRb/E2F细胞循环路径的转录调节中发挥重要作用[31]。该蛋白共包括213个氨基酸残基，分为THAP结构域和非结构域，前者具有非典型的锌指结构（zincfingerdomains)，可与DNA相结合;后者包括低复杂性富含脯氨酸结构域、双极定位信号结构域和卷曲螺旋结构域。THAP1蛋白的功能区位于THAP结构域，具有特异性DNA结合功能，非THAP结构域可能在蛋白质相互作用的调节及THAP1二聚体形成方面起辅助作用。 　　五、发作性运动诱发性运动障碍(DYT10/PRRT2基因） 　　PRRT2为发作性运动诱发性运动障碍(PKD)的致病基因。该型为临床较为少见的肌张力障碍类型，儿童或青少年期发病，每次发作时间短暂，持续数秒至数分钟不等，由突然运动诱发，每日可发作数十次甚至上百次，间歇期正常，对小剂量卡马西平疗效甚好。最初由Valente等[34]通过对一印度家系进行连锁分析后，将其可能的致病区域定位于16q13~q22.1。2011年，Chen等发现PRRT2基因突变与发作性运动诱发性运动障碍相关。PRRT2基因位于16p11.2，含4个外显子，编码PRRT2蛋白，该蛋白含有340个氨基酸和2个跨膜结构域。PRRT2基因在神经系统发育阶段表达活跃，截短突变可导致PRRT2蛋白功能异常[35]。随着对PRRT2基因研究的深人，发现了更多的基因突变形式，包括截短突变（c.514_517delTCTG，p.Ser172Argfs*3;c.649dupC，p.Arg217Profs*8;c.972delA，p.Val325Serfs*12)i，错义突变（c.796Cgt;T，p.R266DS)。肌阵挛-肌张力障碍综合征是临床罕见的常染色体显性遗传性疾病，儿童和青少年期发病，临床主要表现为肌阵挛、肌张力障碍和精神症状。几乎所有患者均有肌阵挛症状与体征，以躯干和上肢受累多见，对酒精反应良好;有50%~60%的患者有肌张力障碍表现，主要表现为痉挛性斜颈和书写痉挛。极少数患者，肌张力障碍可以是唯一表现，影像学检查可见脑代谢改变[42-43]，仅有30%~4