新编药物合成反应路线图设计与制备工艺新技术实务全书_部分9.pdf

第四章 基因工程药物规范及质量控制 ·#)$& · 进行动物药代动力学试验时，应结合考虑药理、毒理及临床试验选择适当的动物。 人体药代动力学试验一般采用单剂量服药及多剂量服药后定时测定血药浓度，然后测算 生物半衰期、血药浓度曲线下面积、吸收速率、血药达峰浓度及时间等。此外还需评估 多剂量服药的体内蓄积作用。测定药物在主器官中的含量，可评价药物的体内分布、作 用部位、作用模式及副作用等。定量分析血、尿中的药物代谢产物，可评价其代谢途径 及发生代谢的器官。血药浓度的测定结果可用作推算药物的吸收、排泄与体内累积量。 生物等效性试验是证明被试验药品与参比对照药物生物效应是否相同的有效方法。 ! " 毒理学试验 生物基因工程药物的毒理学试验应该根据不同的药物制订不同的试验办法。但急性 毒性试验常常作为常规毒理学试验内容之一。毒理学试验方法的设计必须考虑以下七 点。 （）试验方法的设计必须建立在药物的化学、生化、药理作用、作用方式、药代动 # 力学及临床应用的基础上；还应考虑杂质、辅料对毒理作用的影响。 （）应选扦对主药有生理、药巩响应的品系动物。 $ （）动物试验时采用的给药途径、用药方式与剂量应参考临床应川办法。（）多剂 ! % 量绐药的药物，还要用动物测试药物引起的抗原抗体反应，并且评价抗体反应对药理作 用的影响。（）慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、依赖性试验、局部刺激试 & 验应根据药物的性质及临床应用方式进行设汁。以上试验常用于需长期使用或重复性使 用的药物：生殖毒性试验对于有可能应用于育龄期的妇女或孕妇的药品尤为重要；致突 变试验要川哺乳类动物细胞进行试验，如怀疑药物具有致突变性，必须进行动物体内试 验；依赖性试验及局部刺激试验用于假定会产生药物依赖性的重复性使用的注射剂等。 （）临床上需长期使用、重复性使用的药物及天然提取的人基因工程产品需进行抗 ’ 原性试验。 （）对于会影响体内免疫系统、以免疫系统为靶点的基因工程药物，应特别强调免 ( 疫毒性试验。如单克隆抗体应进行体外或体内，或两者的免疫试验，以评价药物与非靶 点组织间是否存在交互作用。 七、基因工程药物质量控制的展望 由于基因工程药物生产历史还比较短，其质量控制的方法还不够成熟，还有许多问 题有待研究与解决。例如，药物生产所采用的细胞株的性质与标准；在细胞株中可能存 在的病毒的性质与标准；具有多种生物活性的生物技术产品的药代动力学问题；临床前 的比较先进、标准的生物学研究方法；糖蛋白的特性及其对药效、安全性有影响的糖分 子片段的质量控制；单克隆抗体的质量控制；仿活体基因工程药物的对照晶及其质控标 准的建立。由于基因工程药物特定的治疗效果，近几年来发展速度很快，所以政府管理 部门、生产部门及科研机构应该加强勾通，共同协作解决质控难点问题，同时还要加强 国际信息交流。 ·!")( · 第八篇 生物药物合成原理及实验技术、制备工艺方法 第五节 基因工程药物的申报与审批程序 在我国基因工程药物归类于生物制品，由卫生部的药政管理部门负责审批。卫生部 于 年 月制订发布了 《新生物制品审批办法》；又在 年 月制订发布了 《新生 !"#$ % !"## ! 物制品审批办法补充规定》。任何研制、生产、审批工作人员必须依法进行申报与审批。 凡新生物制品均系指我国未生产过的制品和未经批准生产的产品。已批准的制品， 由申报单位向，户国药品生物制品检定所报送生产工艺改革和制品检定等有关资料。由 检定所提出是否属于重大工艺改革，凡有重大的生产工艺改革或改换用于制备活疫苗活 菌苗的毒种或菌种，都视为新生物制品。新生物制品的初审不经省级卫生行政部门，而 是由申报单位直接报道卫生部，由卫生部新药审评中心初审，初审认为所报资料基本符 合 《新生物制品审批办法》和 《新药审批办法》的规定要求，即可提交给新药评审专家 委员会在相关的专业组会议上进行审评。《新生物制品审批办法补充规定》中，基因工 程产品凡属于预防用疫苗、菌