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病理性瘢痕形成细胞分子生物学探究

病理性瘢痕形成细胞分子生物学探究王玉玲 综述,万德芬 审校 病理性瘢痕包括增生性瘢痕(Hypertrophic Scar,HS)和瘢痕疙瘩(Keloid,K),是因成纤维细胞增殖,生长失控、胶原过度沉积导致真皮纤维化。K表现为侵袭性瘤样生长,而HS却随时间推移有自然软化趋势,可见在形成机制方面还有不同之处。虽然目前病理性瘢痕形成的机制还不太清楚,但这方面的研究却方兴未艾,本文就近年来对病理性瘢痕发生机制的研究综述如下。 1 病理性瘢痕形成的机制研究 1.1 肌成纤维细胞在瘢痕形成中的作用:正常创面愈合过程中的创面收缩或过度愈合引起的病理性瘢痕以及各种纤维化疾病中,肌成纤维细胞(Myofibroblast,MFB)的作用越来越受到学者们的广泛关注。MFB最主要的特征是胞质中出现完整的细胞骨架结构,包括微丝、微管系统。它除了表达胞浆肌动蛋白外,还可以与以下四种主要表型共同表达:①波型蛋白(vimentin);②波型蛋白和结合蛋白(desmin);③波型蛋白和a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA);④波型蛋白、结合蛋白和a-SMA。并且还证明MFB可以表达不同的平滑肌肌浆球蛋白重链(MHC),表明MHC表型对进一步鉴别分化好的MFB不同表型意义较大。而a-SMA是体内MFB最常见的标志,其次是波型蛋白,因此可用a-SMA鉴定MFB。 在增生性瘢痕及纤维化病灶中,a-SMA阳性的MFB持续存在。免疫组化显示a-SMA阳性的MFB主要存在于HS结节状结构中,而K中则几乎不存在MFB。因为瘢痕疙瘩的特性为几乎不萎缩也不发生挛缩,内含粗大的胶原纤维,而增生性瘢痕则会发生萎缩也易挛缩,内含散乱的细胶原纤维,所以有理由认为瘢痕的挛缩与其中所含的MFB有关。另外,在证实了胎羊、胎鼠等在胎内前2/3的时间伤口不产生瘢痕,而到后1/3时间伤口会出现瘢痕愈合基础上,Estes等通过透射电镜及免疫组化方法研究了孕早期及孕晚期胎羊伤口MFB发生情况,发现孕75天制作的伤口中无a-SMA,而在100~120天制作的伤口中大量表达。电镜下可见细胞中微丝逐渐增多、排列也渐规则,并发现伴有连接纤维形成,说明MFB在瘢痕形成过程中可能起到一定作用。 1.2 病理性瘢痕形成和细胞凋亡的关系:细胞凋亡为细胞的一种主动性细胞自杀行为。在生理情况下,细胞凋亡起到调节细胞数量、便于形态发生、去除有害或异常细胞、清除已完成功能的细胞等作用;在病理情况下,凋亡不足或过度,均可导致疾病发生。最近有研究证实,人体的系统性硬化疾病中,存在成纤维细胞的凋亡增加及细胞外基质的增加。通过电子显微镜与原位末端DNA片断标记技术发现,肉芽组织向瘢痕组织转变期间,随着伤口的愈合,肌成纤维细胞和血管细胞的凋亡增加,并推测凋亡缺乏可能在病理性瘢痕的形成发展中发挥了重要作用。通过TUNEL及免疫组经技术发现,增生性瘢痕中存在细胞凋亡现象,增生性瘢痕消退过程中,成纤维细胞数量的减少与成纤维细胞的增加相一致。由此可认为,MFB凋亡不足和增加,是增生性瘢痕产生和消退的原因。Luo,Funayama等研究发现在瘢痕疙瘩组织中同时存在细胞增生、坏死和凋亡。Mcssadi等通过标记定量研究发现,正常皮肤成纤维细胞凋亡率比瘢痕疙瘩高2倍,凋亡相关基因表达也下降。Chen等通过基因芯片对8400条人基因研究检测发现,普通瘢痕与瘢痕疙瘩相比,有402条基因的表达有区别,其中有250条基因上调,152条基因下调,有8种凋亡基因表达过低。由此推断,瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持续产生胶原,是其不断增生的原因之一。 1.3 Bcl-2对病理性瘢痕的影响:病理性瘢痕均是以细胞增殖所致的疾病。Bcl-2是参与细胞增殖与凋亡的重要调节基因,对细胞凋亡具有直接抑制作用,并能促进细胞的存活。我们的调查表明:Bcl-2可促进成纤维细胞的增殖,抑制成纤维细胞的凋亡。减少凋亡,延长存活的作用,必然导致胶原蛋白合成沉积增多,从而促使皮肤纤维化发生。 1.4 氧自由基和病理性瘢痕的形成:氧自由基是体内各种代谢反应的中间产物,化学性质活跃,很容易与其他分子或自由基发生氧化还原反应,生成新的自由基,由此引发连锁反应,它具有重要的生理功能,同时也与人体多种疾病密切相关。丙二醛(MDA)是自由基与生物膜中的多价不饱和脂肪酸作用发生脂质过氧化反应生成的终产物,它的产生与脂质过氧化平行,测定其含量不仅可反映脂质过氧化的程度,同时也间接反映了机体细胞损伤的程度。李伟人等通过测定病理性瘢痕中丙二醛的含量,发现增生性瘢痕与瘢痕疙瘩中丙二醛含量均较正常人皮肤明显升高(ρ<0.05),增生性瘢痕和瘢痕疙瘩比较无差异(ρ>0.05),表明在病理性瘢痕中脂质过氧化程度加重,局部组织细胞由于遭受自由基攻击也可能发生了一定程度的损伤。而引起病

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