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肝脏缺血再灌注损伤探究进展[摘要] 肝脏缺血再灌注是临床上常见的病理现象，近年的研究发现钙超载与氧化应激和多种炎症因子在再灌注损伤中起着重要作用，Kupffer细胞和一氧化氮分子同时具有保护和加重损伤双重作用。 [关键词]肝脏;缺血再灌注损伤； 机理 [中图分类号] R333.4[文献标识码] B[文章编号] 1005-0515（2011）-02-271-02 [Abstract] The hepatic ischemia-reperfusion injury is one common clinical pathologic event.Recent studies have indicated that calcium-overloading, oxidative stress and various inflammative cytokines play very important roles in the ischemia-reperfusion injury, while Kupffer cells and nitric oxide exhibit double-edge effects with protection or exacerbation in the ischemia-reperfusion injury process. Keywords: Liver; Ischemia-reperfusion injury; Mechamism. 肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是临床上常见的病理现象，在肝移植、肝脏肿瘤切除手术、大出血、休克等过程都伴随IRI的发生。虽然其机制尚未完全明确，但是对其许多环节的研究已经有了突破性的进展。 1 肝脏IRI的钙超载与氧化应激 在缺血状况下，细胞的内部会发生一系列变化，其中最显著的是由于缺氧而导致的细胞内部钙超载。在正常状态下，细胞质中的Ca2+的浓度远低于细胞外基质和内质网，维持这个离子梯度需要多种离子泵的作用，如钠钾ATP酶、钙ATP酶以及镁ATP酶。缺血缺氧的条件下细胞有氧呼吸受阻，仅依赖无氧酵解葡萄糖产生ATP并不足以维持这些离子泵的运转，细胞内外的离子浓度梯度便会遭到破坏。而且无氧呼吸产生的乳酸因为无法通过血液循环离开组织而堆积，造成细胞内外的酸化，也会降低甚至损伤离子泵的功能。离子泵功能下降导致细胞内Ca2+浓度升高，而这又会促进内质网储存的Ca2+的释放，同时细胞内Na离子浓度升高是Na/Ca交换体活性上升，进一步使细胞内Ca2+浓度上升[1]。Ca2+作为第二信使，它的浓度升高会引起细胞内部一系列变化，尤其是酶的激活，也正是这些酶的激活引起了许多细胞损伤。首先，Ca2+可以激活钙依赖蛋白酶催化黄嘌呤脱氢酶（XDH）转化为黄嘌呤氧化酶(XOD)，XOD在有氧的情况下可以催化次黄嘌呤分解并产生大量的自由基，是再灌注损伤中自由基的重要来源之一[2]；其次，Ca2+的内流还会使高电导性通道-通透性转换孔（permeability transition pore,PTP）开放，改变了线粒体膜的通透性，使线粒体内的钙释放入细胞质，进一步加重钙超载，也会造成线粒体嵴和外膜等膜结构的破坏[4]。线粒体的破坏会释放其中的cyt-C、AIF、Smac/DIABLO等蛋白，这些蛋白可以通过caspase途径引发细胞凋亡[3]。而且缺乏cyt-C的线粒体在有氧状况下电子传递受阻不但无法产生ATP，反而会生成大量自由基破坏细胞结构、诱发细胞凋亡和坏死[2]；最后，钙激活的磷脂酶、核酸内切酶也会损伤细胞，引发凋亡和坏死[5]。 再灌注时的氧化应激也是引发细胞损伤的重要原因，自由基的来源除了XOD和线粒体外，还由Kupffer细胞和中性粒细胞呼吸爆发产生。细胞和组织中原有的抗自由基分子如GSH和SOD等不足以应对大量的自由基，导致膜结构中的脂质、吡啶碱基和蛋白质遭到氧化，而且自由基会破坏细胞内抗中性粒细胞蛋白酶系统[6]，再加上钙超载等因素最终使细胞膜以及线粒体膜的通透性改变，引发细胞凋亡和坏死。而且自由基还会激活核转录因子NF-κB，使其从与Iκ-B的结合状态下被释放，而后进入细胞核调节转录，在Kupffer细胞中会引发其释放IL-6、TNF-α等细胞因子,在血窦内皮细胞中则会上调其表面ICAM-1、P-Selectin等粘附分子的表达，加重后续的炎症反应[7]。 2 肝脏IRI的分期 目前在缺血再灌注损伤的研究中，再灌注损伤主要分为两个阶段：第一个阶段是再灌注开始到6个小时以内的急性损伤。这个阶段肝脏实质细胞的凋亡和坏死主要由自由基和TNF-α介导。同时，Kupffer细胞分泌趋化因子，内皮细胞表面的粘附分子的表达会上调，其机