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2型糖尿病及心力衰竭 2型糖尿病和心力衰竭 糖尿病（DM）是动脉粥样硬化的重要危险因素，但人们尚未充分认识DM是心力衰竭（HF）的重要独立危险因素。弗明汉研究发现，DM患者HF发生率比非DM男性高4倍，女性高8倍。DM可进1步恶化HF的预后，显著增加HF患者的住院率及死亡率。2者并存，预后极差。本文重点综述DM发生HF的机制及药物治疗进展。 1 糖尿病心功能不全发病机制 DM并发心功能不全的机制10分复杂，除冠心病心肌缺血和高血压左室劳损使之恶化外，还可能和糖尿病性心脏损害有关。包括：①糖尿病性心肌病变；②糖尿病性微血管病变，发生微循环障碍；③糖尿病性自主神经病变，出现心脏神经原性调节障碍；④出现心肌生物电活动障碍，发生心律失常或猝死。此外，DM患者高动力循环、循环血容量增加，也是有发HF的重要因素。 1.1 糖尿病性心肌病 糖尿病性心肌病（DCM）是1种特殊的心肌疾病进程，独立于心肌缺血和高血压，也不同于原发性心肌病。其发生率男性DM增加2倍，女性增加5倍，HF相对风险是1般人群的5倍。DCM早期病理特点是残存的单核细胞内非特异性间质变性，促进心肌间质和血管周围纤维化，过碘酸Schiff (PAS)-阳性物质沉积、心肌细胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成；继而心室腔扩张，心室重构。代谢和内分泌因子异常、糖基化终产物（ACEs）增多、氧化应激和内皮功能障碍是其主要发病机制。 1.1.1 心肌代谢和内分泌因子异常 2型DM胰岛敏感性降低，导致心肌糖、脂肪酸代谢异常。心肌细胞糖利用受损，导致脂肪酸代谢增多，进而增加心肌氧耗，出现缺血心肌能源不足；此外，丙酮酸脱氢酶受抑制，导致糖和丙酮酸利用受损、乳酸堆积；高血糖导致脂质酯化，有毒性的脂质中间代谢产物堆积（脂毒性），干扰线粒体ATP的生成和细胞内钙离子的稳态，引起心肌损害、细胞凋亡，进而心肌功能障碍。此外，高血糖增加氧化应激和促进糖基化进程。P53蛋白的糖基化导致血管紧张素II合成激活，进而促进细胞凋亡和坏死；而且醛固酮可促进间质纤维化。高血糖也能够激活蛋白激酶CβII途径，进而促进心肌坏死和纤维化。 1.1.2 糖基化终产物（AGEs）增多和氧化应激 高血糖导致AGEs增多，这些产物就是糖基化的蛋白质和脂质，AGEs的形成和堆积影响了心肌细胞内外的结构和功能。AGEs结合AGEs受体（RAGE），该受体导致核因子-κB（NF-κB）上调，NF-κB是介导炎症反应的1个转录因子。而且，可溶解性AGEs激活单核细胞，抑制内皮细胞中的NO活性。此外，持续高血糖导致线粒体活性氧化产物（ROS）过量产生，这主要是葡萄糖溢流入细胞所引起。ROS具有高度活性，能够破坏蛋白质、RNA和DNA结构。ROS除了直接介导内皮损伤外，还能氧化AGEs和LDL-C，2者均加重心肌损害和动脉粥样硬化进程。 1.2 糖尿病性微血管病变 1.2.1 多元醇通道活性增加 血糖高水平时，己糖激酶呈饱和状态，过剩葡萄糖不能通过正常的氧化或酵解途径代谢，醛糖还原酶（AR）活性增强，多元醇通路激活，催化细胞内葡萄糖转变为山梨醇。山梨醇是1极性很强的化合物，不能自由进出细胞，大量山梨醇在内皮细胞内蓄积，导致细胞内高渗，细胞外液渗入细胞，引起细胞渗透性水肿，破裂、功能障碍以及细胞膜损害，通透性增加。 1.2.2 糖基化终产物(AGE)增加 AGEs使血管通透性增加，通过细胞因子增殖作用，促进血管壁基质蛋白合成增多，基底膜增厚；如糖化后的纤维蛋白在组织中沉积，引起血管管腔狭小、血流淤滞，甚则微血管闭塞而发生糖尿病微血管病变。己糖胺通路 1.2.3 己糖胺通路激活 生理状态下，仅3%~5%的葡萄糖通过己糖胺通路(HBP)代谢。高血糖状态下细胞膜上葡萄糖转运蛋白GLUT1过度表达，活化葡萄糖己糖胺通路。其终产物尿嘧啶2磷酸N-乙酸葡糖胺（UDP-GlcNAc）形成过多，从而促进纤溶酶原激活物-1(PA-1)和TGF-β1的的转录，两者都和血管病变有关。 1.2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 目前认为，PKC激活是糖尿病血管损伤的共同通路。高血糖使组织细胞内2酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGEs和其受体相互作用激活PKC；氧化应激及游离脂肪酸等激活PKC。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍，促使糖尿病微血管病变的发生和发展。 1.3 糖尿病心脏自主神经病变 心脏自主神经病变导致自主神经调节障碍和心肌功能障碍，使DM病人存活率下降44%~85%。研究发现，DCM早期心脏迷走神经末梢受损害，表现心脏交感神经张力相