自噬基因Beclin1的研究现状.doc

自噬基因Beclin1的研究现状 　　Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物,也是哺乳动物参与自噬的特异性基因。大量研究表明beclin1不仅参与自噬体的形成, 还可通过调节自噬活性对肿瘤发生、发展起着重要作用。1? 自噬及自噬基因Beclin1基因的概述　　自噬现象是一种高度保守的细胞行为,几乎存在于所有的物种,与细胞的生长、增殖，以至肿瘤的发生过程关系密切。主要参与细胞内大分子物质的循环及再利用、受损细胞器的清除，在维护细胞内环境稳态方面起重要作用，并且是完整细胞器和大分子蛋白降解的主要途径[2]。自噬体的形成与ATG(Au Topha Gy-related gene)系列基因有关。自噬是一种选择性的非caspase依赖的程序性细胞死亡[3]。细胞自噬是体内多余的蛋白质和亚细胞成分在溶酶体降解的复杂的催化过程．是正常细胞的功能[2]。自噬性细胞死亡有别于凋亡(I型程序性死亡)，因而被称为型程序性死亡。自噬调控机制的失调与多种疾病的发生发展有关，如神经变性性疾病、自身免疫病、恶性肿瘤、衰老、病原微生物感染、肌细胞功能失调等[4]。近年来自噬与肿瘤的关系引起了广泛的关注，对于自噬在肿瘤中的表达情况和在肿瘤发生中的作用，以及在不同器官肿瘤，或者同一器官不同类别肿瘤，甚至同一肿瘤的不同发展阶段的表达情况，各研究结果报道不一致。在肿瘤发展的早期，自噬抑制肿瘤的形成，此时阻碍自噬导致癌前病变的发展，自噬相关基因在多种恶性肿瘤中存在着单染色体缺失，相对表达量相应减少。自噬在肿瘤的发生过程中的主要作用体现在：自噬通过调节细胞内过氧化物浓度，改变体内蛋白代谢紊乱状态、保持内环境稳定、抑制肿瘤的形成；自噬功能降低则会增加氧化应激，增加致瘤性突变的积累[5]。自噬现象贯穿于真核细胞正常生长增殖和病理生理过程，对细胞的作用具有双重性，在疾病进展的不同阶段，或者细胞周围环境发生变化和治疗干预措施的不同时，对细胞会产生不同的影响[6-8]。　　Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物,也是哺乳动物参与自噬的特异性基因。1998年Liang等[9]在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现一种分子量为60ku的蛋白质，他们将编码这种蛋白质的基因命名为beclin1。1999年Aita等[1]发现编码该蛋白的基因Beclin1位于人染色17q21，并成功克隆了beclin1基因，该基因完整的cDNA序列编码2098bp的转录序列，5UTR 120bp，编码区1353bp，3UTR 625bp，与酵母的自噬基因apg6/vps30有高度的同源性。Beclin1基因主要通过与型PI3K (phosphatidylinositol 3，kinase)形成复合体来调节其它的ATG蛋白在自噬前体结构中定位，调节自噬活性[3,10]。已经证实通过上调beclin1在哺乳动物细胞中的表达能够刺激自噬的发生[9]。2? Beclinl基因的研究现状　　(1)I Arsov等用BAC荧光染料处理beclin1(Beclin1-GFP)转基因小鼠，以此来研究beclin1的表达和功能。他们发现Beclin1-GFP广泛表达于小鼠的组织中，在体外培养的细胞中主要集中分布在高尔基体外侧网络。Beclin1-GFP蛋白广泛分布于全身组织的细胞质中，而不是局限于某些特殊的细胞腔隙内，这一结果与以前认为beclin1主要局限于转运高尔基体中的理论相反，也提示了beclin1的功能可能比我们以前所认为的广泛的多[11]。Yue[12]等应用beclin1基因敲除小鼠的胚胎干细胞, 发现缺乏beclin1基因的小鼠死于胚胎早期，beclin1不足的胚胎亦不能存活超过8.5d，其原因可能为自噬在维持内环境稳定、细胞的发育/分化重塑、细胞适应应力条件方面是必须的，beclin1的不足导致他们没有能力经受细胞重塑和内胚层的分化，引起胚胎早期死亡[13]。Beclin1缺乏的胚胎表现出过度的凋亡，提示这一蛋白可能为抑制自噬作用的蛋白。同时，有报道beclin1在某些肿瘤中低表达，beclin1缺失的小鼠自发的和病毒诱导的肿瘤发生率增加，包括上皮性的和血液性的恶性肿瘤。体外培养的beclin1缺失的细胞自噬减少，而且有实验证实杂合子beclin1小鼠虽然表型正常但自发性肿瘤的发生率会增加，HBV病毒的致癌作用加速，细胞增生增强，小鼠的自噬作用减少。这一结果提示，自噬基因beclin1的在负性菌体生长调控和肿瘤抑制发生方面有重要作用[11]。　　(2)Beclin1与凋亡抑制因子bcl-2在B淋巴细胞中的表达呈现平行的现象。Bcl-2在原始B细胞和成熟B细胞中高表达，但在前B细胞及未成熟B细胞中低表达，下调前B细胞中的bcl-2含量加速细胞死亡，与