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第2章 反应性聚合物 (Reactive polymers) ;2.1 概 述 ;（1）高分子试剂 小分子试剂经过高分子化，或者将某些聚合物功能化，使聚合物骨架与化学反应活性官能团相连接，得到的具有化学试剂功能的高分子化合物被称为高分子化学试剂 （2）高分子化学反应催化剂 通过聚合、接枝等方法将小分子催化剂高分子化，得到的具有催化活性的高分子材料称为高分子催化剂;2、高分子试剂和高分子催化剂的特点 ;● 有利于贵重试剂和催化剂的回收和再生 ● 可以提高试剂的稳定性和安全性 ● 在高分子载体上可以进行固相合成 ● 提高试剂的选择性 利用高分子载体的空间立体效应，可以实现所谓的模板反应(Template reaction)。这种具有独特空间结构的高分子试剂，利用它的高分子效应和微环境效应，可以实现立体选择合成;2.2 高分子试剂与固相合成 ;（2）固相合成法(solid phase synthesis) 1963年，Merrifie1d固相合成4肽，为有机合成史揭开了新的一页 固相合成采用高分子载体，整个反应过程自始至终在高分子骨架上进行，在整个多步合成反应过程中，中间产物始终与高分子载体相联接。 高分子载体上的活性基团往往只参与第一步反应和最后一步反应；在其余反应过程中只对中间产物，而不是反应试剂起担载作用和官能团保护作用 ; ◆含有双功能团或多功能团的低分子有机化合物以共价键的形式与高分子骨架相结合； ◆中间产物与其他小分子试剂在高分子骨架上进行单步或多步反应； ◆过量使用的小分子试剂和低分子副产物用过滤法除去，再进行下一步反应； ◆最后将合成好的化合物从载体上脱下;固相合成特点： 优点： 简化反应操作，纯化分离容易； 反应可实现自动化、机械化； 环境友好； 提高反应活性和选择性（高分子效应） 不足： 增加试剂成本；试剂再生和重复使用 降低反应速度 位阻作用，多相反应 聚合物上生成的副产物难以分离； 难于用于高温反应 ;发展 广泛应用于多肽、低聚核苷酸、寡糖、某些大环化合物以及光学异构体的定向合成 l963年，舒缓激肽（九肽），收率32％，时间8天（采用常规的液相合成法需要一年的时间） 电子计算机控制的固相自动合成仪实现了合成反应的自动化 124肽—核糖核酸酶A (Ribonneclease A)合成：包括369次化学反应，11931次操作步骤，收率3％;（3）高分子载体性能要求 高分子载体在反应体系中(包括溶剂和试剂)不溶解，在溶剂中有一定溶胀性； 聚合物载体能高度功能化，其功能基在载体中的分布尽可能均匀； 反应过后聚合物载体可以用相对简单的方法再生重复使用； 有较好的机械强度和稳定性； 与低分子试剂和溶剂相容性好 ;2、多肽的固相合成 ;液相法的主要优点是产品的纯度高； 问题： 随着肽链的增长，肽的溶解度逐渐降低，造成肽链上羧基和氨基反应活性的降低，使收率显著下降； 产物的分离和纯化同样变得越来越困难 ;（2）固相合成多肽的基本步骤 A 聚合物载体及其与第一个氨基酸的键合 最常用载体：氯甲基化的1％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂 特点：具有良好的机械性能，高度溶胀性和理想的活性基团; 这些载体在与第一个氨基酸反应形成的固化键(该氨基酸从此在反应体系中不溶，直到从载体上脱下为止，因此称固化键)都是苄酯键。而形成苄酯键时用以作为催化剂和中和所生成的盐酸的试剂一般都用有机碱，这样可以保证不发生重排等副反应 氨基酸的保护： 最重要的是氨基的保护，通过形成酯键进行保护。常用氨基保护基：叔丁氧羰基（t-Boc）等 ;氨基酸与高分子载体(高分子酰氯试剂)反应，分子间脱氯化氢。产物以酯键的形式与载体相连接，在载体上构成一个反应增长点 ;B 氨基酸的去保护和质子化 在保证生成的酯键不断裂的条件下进行脱氨基保护反应，一般是条件温和的酸性水解反应。脱保护的氨基作为进一步反应的官能团 ;C 肽键的生成 取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基发生酰化反应形成酰胺键，也称肽键。 ;D 肽链增长 反复重复B、C反应，直到所需要序列的肽链逐步完成 ;E 多肽解脱 最后用适宜的酸(氢溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸及氢氟酸)水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯键断裂制得预期序列的多肽 ;用固相法合成肽时，由于是在最后一步反应时才把合成好的肽从载体上脱下来。在此之前的反应中间环节，只需将不溶解的载体滤出洗净，因此在合成的全过程中不需要精制和提纯 为了使每一步反应都能定量进行，以保证生成的肽的序列不发生错误，在反应中氨基酸等反应试剂都是大大过量的，反应过后过量的试剂可以回收再用 ;3、固相合成法在不对称合成中的应用 ;旋光