无菌制剂验证管理及有关摘要.ppt

无菌制剂验证管理 李基 * 提纲 培训内容简介 无菌药品介绍 无菌检查要点及常见缺陷 无菌工艺验证 设备验证 清洁验证 验证文件 培训内容简介 工艺用水系统 无菌空调验证 厂房设施 无菌生产设备验证 药品注册与药品生产监管现状与思考（张秋-SFDA培训） 无菌药品GMP检查（刘燕鲁-北京市药监局） 验证计划、文件的编写 无菌工艺验证的管理与设计 湿热灭菌工艺的微生物学验证 清洁验证 除菌过滤(时涛-pull） 无菌药品介绍 无菌药品： 无菌药品是指法定的药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂。（GMP专家修订稿） 特点：（理论上的） 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒/可见异物 风险 没有测量方法对过程无菌状态进行监督 测量方法缺乏灵敏度，检出的可能性有限 结果缺乏可预见性，存在固有的高风险 很大程度取决于人员技能、培训、工作态度 质量保证非常重要 产品的无菌或其他质量特性不能完全依赖任何形式的最终操作或成品检验 每个阶段均须采取预防措施，最大限度降低污染 无菌药品介绍 生产方式 最终灭菌 假定产品中有活的微生物污染，设定的工艺能够在对灌装到最终容器的产品处理中将其消灭掉，如大容量注射剂。 重要工艺参数 灭菌前的生物负荷 灭菌时间 灭菌温度和压力 无菌药品介绍 生产方式 非最终灭菌产品 无法通过最终容器的产品处理将微生物处理的生产工艺，由产品或工艺决定。 产品特性 不能耐受高温的产品，或者不能采取湿热灭菌的产品，如粉针剂、冻干粉针剂、蛋白质等 无菌检查要点 重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查 现场检查 了解厂房设施、设备、工艺、关键操作、质量控制 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录 人员培训 无菌检查要点 厂房设施设备 厂房布局和建造、设计确认 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监控（包括动态） HVAC系统的维护和监控 无菌检查要点 设备 设备的使用、清洁、消毒和灭菌程序 关键参数控制和仪表校验 设备的确认和维护保养 设备安装和布局 无菌检查要点 工艺用水 水系统的设计、安装、维护应能保证工艺用水符合药典标准。 运行过程不超过其设计能力 WFI的储存分配应能防止微生物滋生（70℃保温循环） 水源的定期检测和报告 偏差处理 无菌检查要点 工艺 称配 工作区的洁净级别 设备的选型 配料处方 操作及记录 防止污染和交叉污染的措施 无菌检查要点 工艺 过滤 过滤器的选择 安装位置 使用前后的完整性测试 更换和消毒、灭菌 偏差处理 无菌检查要点 无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒、灭菌 动态的环境监测 无菌灌装用的物料、工器具的准备 直接接触药液的气体 人员的无菌操作 培养基模拟灌装（分装）验证 无菌检验样品的取样 无菌检查要点 灭菌工序（略） 无菌检验 无菌检验室的环境及监控 取样计划 取样量及检验量 培养基及菌种管理 无菌检验方法 样品表面消毒处理 阳性结果的调查处理（OOS） 无菌检查要点 物料（略） 中间产品的质量控制 应注意监控中间产品微生物和细菌内毒素的污染情况 配制后的中间产品应作含量检测 澄清度检测 100%可见异物检测 无菌检查要点 人员 培训 卫生习惯 体检档案和汇总 洁净区内人员更衣 无菌操作 无菌检查要点 文件 SMP SOP REC 验证 无菌工艺验证 验证简介 验证步骤 验证分类 验证文件的编写 有文件记录 有预期的结果 一种证明活动，而非开发。 设备验证V模型 清洁验证 需要做清洁验证的 与产品直接接触的包材、工器具等 直接参与到工艺过程的设备 关键房间的清洁 关键工序的工衣、手套、口罩等 清洁验证 取样方法 表面擦拭法 方法可靠，取样能力可信，但仍需要做取样回收率试验 需要用专用的棉签， 冲淋水 方法简单，取样面积大，通常无需回收率试验，适用于无法用棉签取样的部位的取样，如管道， 代表性差 清洁验证 取样点的确认 安慰剂法 设备清洁干燥后，使用设备对模拟物料进行处理，再取样做模拟检测， 法规部门强力不推荐此方法 不能确保设备表面均匀分布 对大颗粒无代表性 清洁验证 取样点的确认 通常选择最差区域，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大的挑战，如料斗的底部、搅拌桨叶的底部和阀门周围等。 如果进行微生物取样，取样计划应当包括微生物的可能微生物最差的区域，如排水口 微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表 清洁验证 需要做清洁验证的 与产品直接接触的包材、工器具等 直接参与到工艺过程的设备 关键房间的清洁 关键工序的工衣、手套、口罩等 清洁验证 需要做清洁验证的 与产品直