蓖麻碱在大鼠的药动学和重组人凋亡素2配体（Apo2L%2fTRAIL）在猴和肿瘤患者的Ⅰ期临床药动学的分析研究.pdfVIP

摘要 第一部分蓖麻碱在大鼠体内的药动学研究 我国是蓖麻种植大国，本课题对蓖麻的综合利用，以及西部地区的开发和 建设有着积极的意义。 蓖麻碱是蓖麻中的主要毒索之一，具有一定的生物活性。在杀虫方面，对 天幕毛虫、桃蚜和小菜蛾等3种害虫有不同程度的杀虫作用：在药理方面，蓖 麻碱具有一定的肝保护作用和中枢神经兴奋作用，低剂量时具有改善记忆的效 果，较大剂量时可作为工具药用于制备癫痫动物模型来筛选抗惊厥药。 本课题的目的是建立蓖麻碱的分析方法，研究蓖麻碱在SD大鼠体内的药 动学特性，观察蓖麻碱在大鼠体内的组织分布和经尿、粪排泄的情况。 试验结果表明，大鼠灌胃蓖麻碱，动力学过程数据可用一室模型拟合；在 大鼠体内的平均消除半衰期为60rain，AUC与剂量呈线性相关，提示蓖麻碱在 大鼠体内的处置属于线性动力学。 在预试验中，灌胃大鼠1．4m眺g剂量时，雌性和雄性大鼠主要药动学参数 min， 和 AUC№48709±11757ng-mL-1．rain rain 8±16 和58 5min，雌性和雄性大鼠各动力学参数经组间均数t检验，均无显著 差异(芦O．05)。 在分别灌胃大鼠0．75，l5，3．0mg／kg剂量时，低、中、高3个剂量的雄性 大鼠主要药动学参数C。，分别为222 2，24．7+-7．3，24 T。。分别为21．4+-8 58113±6731，106504±1358lng·mL-I 62645±7059， 5±60， 0，91．1+9．6 54．8+42min，MRT分别为99．9±11．0，96．7±9min，各组雄性大鼠 05)。AUC随着 动力学参数t。。和MRT经组间均数t检验，均无显著差异(p0 剂量的增加而增加。 灌胃1．5 mg／kg蓖麻碱后，在大鼠体内广泛分布，其中胃的药物峰浓度最大： 肺、胃和肠的药物峰浓度出现在5min，其余(肾、脾、心、肌、脑)的峰浓度 2 的浓度分布大小依次为：胃肾肝血肠=脾肺心肌脑脂。 灌胃蓖麻碱后，少量蓖麻碱通过胆汁和尿液排泄，给药后24和48小时内， 蓖麻碱在胆汁的累积排泄百分比为1．88％，尿液中的累积排泄百分比为5．12％， 在粪便未检测到蓖麻碱。 【关键词】：蓖麻碱，I-IPLC，紫外检测，石杉碱甲 药动学研究和肿瘤患者I期临床的药动学研究 瘤新药。其临床前研究已获得国家食品药品监督管理局进入临床试验的批件(批 件号：2005L01491)，目前已完成I期临床研究。 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-related ap印嫡s inducingligand， 瘤细胞株凋亡，而正常组织细胞却对其不敏感，这一特点预示着其在肿瘤治疗 方面有着广泛的应用前景。 和在肿瘤患者的药物动力学特性。 1．在猴的药动学特性 配体，研究猴静脉注射重组人捅亡素2配体三个剂量后，血药浓度随时问的动 态变化。并应用3p97药动学软件拟合药．时曲线，计算药物动力学参数；各剂 量组间药动学参数的统计学分析应用组间t检验。 猴静脉注射三个剂量(1，2．5和10 mg／kg)重组人凋亡素2