第十六章 药化.pptVIP

甲苯磺丁脲化学合成： 第二代的磺酰脲类降糖药结构特点： 比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂； 磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯； 脲基上R1为环己基侧链； 吸收迅速，作用强，长效，毒性低。 R- R１- 格列本脲 格列吡嗪 格列吡嗪 (Glipizide) 5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺 N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl] ethyl]-5-methyl pyrazinecarboxamide 理化性质： 为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。 体内代谢： 本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。 化学合成： 2. 非磺酰脲类降糖药 电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。 与磺酰脲类药物的作用机理相似 与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合位点和亲和力不同。 瑞格列奈（Repaglinide） 2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 （+）2-Ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl] butyl]amino]- 2-oxoethyl]benzoic acid] 理化性质： 为白色、无臭、粉末状晶体。 mp. 126-128℃（乙醇/水 (2:1) ） [α]D20 +6.97°(c = 0.975 in methanol) 。 本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体。 体内代谢： 餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。 本品代谢在肝脏，通过P450 3A4氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。 化学合成： 三、胰岛素增敏剂 (Insulin Enhancers) 胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 按化学结构分类： 盐酸二甲双胍 (metformin hydrochloride) 1,1-二甲双胍盐酸盐 N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride 理化性质： 白色结晶或结晶性粉末；无臭。 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。 mp.220～225℃。 二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。 体内代谢： 吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，几乎全以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。 盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。 仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。 作用机制与临床用途： 增加葡萄糖的无氧酵解和利用； 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。 抗高血糖药，对正常人无降糖作用 盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。 化学合成： 由氯化二甲基铵和双氰胺在130～150℃加热0.5～2小时缩合来制备 ： 反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产 生二甲基胍和氰胺。 2.噻唑烷二酮类降糖药 是胰岛素增敏剂的主要类型； 药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分; 作用靶点为细胞核的过氧化酶-增殖体活化受体(PPARγ) 。 药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。 马来酸罗格列酮 （Rosiglitazone maleate） 5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione maleate 理化性质： 为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。 mp.