取代反应-河北化工医药职业技术学院.PPT

第一讲 第二章 卤代技术 制药工程教研室 李丽娟 学习目标 1．掌握卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、反应规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。 2．理解脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化的条件及影响因素。 主要内容 概述 加成卤化 取代卤化 置换卤化 第一节 概述 一、概念 在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。 二、卤化类型及卤化剂 加成反应、取代反应、置换反应 卤化类型 三、卤化技术的应用 （1）卤化物常常是一类重要的中间体 （2）制备不同生理活性的含卤素药物 （3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻 断基等。 第二节 加成卤化 一、卤素与烯烃加成 二、卤化氢与烯烃加成 三、其他卤化剂与烯烃加成 一、卤素与烯烃加成 1.反应原理 一、卤素与烯烃加成 2．主要影响因素 （1）烯烃 反应活性取决于中间体碳正离子的稳定性。 （2）卤素 氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。 （3）溶剂 ①常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醚等惰性溶剂；②亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到1，2-二卤化物和其他加成物。填加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1，2-二卤化物的比例。 一、卤素与烯烃加成 （4）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量 Lewis酸或叔胺等进行催化，提高卤素的活性，促使反应顺 利进行。 （5）温度较低的温度下进行。 二、卤化氢与烯烃加成 1．亲电加成 （1）反应历程 质子对双键进行亲电进攻，形成一个碳正离子中间体，然后卤素负离子与之结合，形成反式加成产物。遵循马氏规则。 二、卤化氢与烯烃加成 （2）影响因素 ①卤化氢的活性：HIHBrHClHF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。 二、卤化氢与烯烃加成 ②烯烃的结构 双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双键碳原子上有吸电子基，如—COOH、—CN、—CF3等时，得到与马氏规则相反的产物。 二、卤化氢与烯烃加成 （3）应用 操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。 二、卤化氢与烯烃加成 2．自由基加成 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物——过氧化物效应。 三、其他卤化剂与烯烃加成 1．次卤酸与烯烃加成 （1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，羟基加在含取代基较多的双键碳上。 （2）次卤酸制备方法：常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。 三、其他卤化剂与烯烃加成 （3）在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可得β-碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。 三、其他卤化剂与烯烃加成 2．N-卤代酰胺与烯烃加成 （1）N-卤代酰胺结构式：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS） （2）亲核性溶剂中反应，N-卤代酰胺与烯烃加成可制得α-卤代醇。反应历程类似于卤素与烯烃的亲电加成，卤正离子由N-卤代酰胺提供，负离子来自溶剂，定位也遵循马氏规则。 三、其他卤化剂与烯烃加成 水溶性差的烯烃（如甾体化合物）可在有机溶剂中与N -卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。 第三节 取代卤化 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 二、芳环上的取代卤化 三、羰基化合物的α-H位取代卤化 四、羧酸及其衍生物的α-位取代卤化 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 1．反应历程： 自由基历程 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 2．影响因素与反应条件 （1）引发条件 高温、光照或自由基引发剂 （2）引发剂 两大类 一类是过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等；另一类是对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁腈（AIBN）等，引发剂用量一般为5～10%。 在具体的反应过程中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 （3）催化剂及杂质 用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。 （4）卤化试剂与溶剂 卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等 。N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好 。 采用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非极性惰性溶剂，以免自由基反应的终止。 一、脂肪烃及芳烃侧链α-位取代卤化 （5）作用物结构 被卤化物氢原子活性次序为：ArCH2-HCH2=CH-CH2-H叔C-H仲C-H伯C-H 一、脂肪烃及芳烃