顺铂在非小细胞肺癌患者中的时辰药代动力学及群体药代动力学的分析研究.pdfVIP

顺铂在非小细胞肺癌患者中的时辰药代动力学与群体药代动力学研究 中文摘要 顺铂在非小细胞肺癌患者中的时辰药代动力学与群体药 代动力学研究 中文摘要 目的：本研究通过在非小细胞肺癌患者中探索顺铂不同时间给药药代动力学参数与安 全性的差异，以及对游离顺铂的群体药代动力学模型建立的研究，旨在为顺铂制定个 体化治疗方案提供依据。 方法： 人血浆中总铂(total platinum, TP)浓度与游离铂(unbound platinum, UP)浓度的测 定：运用原子吸收光谱法(atomic absorption spectrographic, AAS)测定，预处理方法分 别采用去离子水（含1% Triton X-100）稀释直接进样和冰乙醇沉淀法。加热程序：60～ 80℃ 干燥25S ，80～120℃干燥30 S，1,350℃高温热解30 S，2,700 ℃原子化5 S 。分析 条件：灯电流 12.5 mA ，波长 265.9 nm ，光栅 0.4 nm ，载气（氩气）流量 200 mL ·min-1 ， Zeeman背景校正。 非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma, NSCLC)患者时辰药动学研究：符合 入组标准的患者均签署知情同意书。试验方案：根据患者的病例类型和身体状况选择 DC或GC方案化疗。①DC方案：多西他赛75 mg ·m-2 ，静脉输注，第1天；顺铂20 mg ·m-2 ， 第1～4天。②GC方案：吉西他滨1000 mg ·m-2 ，静脉输注，第1、8天；顺铂20 mg ·m-2 ， 静脉输注，第1～4天。根据最小化随机法将41例入组患者分为对照组（n=21 ），时辰 组（n=20 ），时辰组于18 ∶00开始静脉输注顺铂，对照组于6 ∶00开始静脉输注顺铂， 静脉输注时间均控制在30min左右。21 d为1个周期，2个周期后评价疗效。患者于第2 个周期，最后一次静脉输注前及输注后0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60,72小时时间段内取血，待测。同时，收集患者的生理和实验室检查资料，与药代 2 参数进行相关性考察。计数资料的比较采用χ 检验，两组间数据比较采用t检验，两 组患者治疗前后差异采用方差分析，检验水平均定为0.05 。相关性考察，对于连续变 量采用Spearman’s相关性考察，分类变量则采用Mann-Whitney检验考察，检验水平定 为0.05，统计学计算采用SPSS软件包。药代动力学参数的计算应用Winnonlin软件采 - - I 顺铂在非小细胞肺癌患者中的时辰药代动力学与群体药代动力学研究 中文摘要 用非房室模型法（Noncompartmental ，NCA ）。 中国人群非小细胞肺癌患者UP 的群体药动学模型(Population pharmacokinetics, PPK)研究。共收集41名患者318例次的血药浓度，及相应的化疗方案、给药时间、生 理和实验室检验数据。采用非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effect model, NONMEM ）建立UP 的PPK模型，考察多因素对PK参数的影响。模型的验证采用内部 验证法。 结果： TP 与 UP 浓度分别在 0.15～3 mg ·L-1 ，0.015～1.8 mg ·L-1 范围内呈现良好的定 量回归关系。TP、UP 的日内、日间变异均小于 15%，回收率在 85～115%范围内， 稳定性符合要求。 NSCLC 患者中，时辰组与对照组 TP 药代参数：Cmax 分别为 2.249 ±0.418，2.309 ±0.261 mg ·L-1 ，P0.05 ；CL 分别为 0.270 ±0.165,0.130 ±0.055 L ·h-1, P0.05 ；AUC0-24 分别为 34.35 ±5.0, 37.66 ±1.66 mg ·L