第13章2-细胞增殖及其调控.pptVIP

* 　G2/M期 cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化,如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。 * M期 在分裂中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期促进因子APC (anaphase promoting complex) ，负责将泛素连接在cyclinB上，导致cyclinB被蛋白酶体（proteasome）降解，完成一个细胞周期。 * 哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用 * （四）CDK及其调控 CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin–dependent kinase,CDK)，控制着细胞周期各期之间的顺序转换。CDK是一组相关联的Ser/Thr蛋白激酶。 不同类型的CDK/cyclin复合体 *包括D1-3，各亚型cyclin D在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效。 酵母中细胞周期的进程主要由单一的CDK（P34cdc2/ cdc28）所控制。多细胞生物中，细胞周期各期之间的转换需要不同的CDK。 * 脊椎动物的CDK CDK 结合的相应cyclin 作用的细胞周期 CDK1 CDK2 ? CDK3 CDK4 CDK5 CDK6 CDK7 CyclinA,B CyclinA CyclinD1,D2,D3 CyclinE ? CyclinD1,D2,D3 P35*, CyclinD1,D2,D3 CyclinD1 CyclinH, P36* G2/M转换； M早期 S期 G1期 G1/S 转换 G1期 G0/G1转换、G1期 神经纤维的磷酸化、G1期 G0/G1转换 活化CDK * P35，P36的结构与细胞周期蛋白无相似性 * 1． Cyclin的结合是CDK激活的第一步 CDK活性的最初调节者是cyclin亚单位。 Cyclin与相应的CDK结合后，引起CDK空间构象改变，暴露其催化亚基。各种细胞周期蛋白程序化的合成和降解保证各对应CDK适时的活化，维持细胞周期的正确时序。 细胞周期各时相MPF、P34、P56的变化 * 2．CDK的磷酸化与去磷酸化 　　　以P34cdc2 (CDK1)为例，如果对P34cdc2磷酸化作用位点不同，则对该酶的活性分别产生正向和负向的控制。完整的P34cdc2-cyclin复合物需要磷酸化才能被激活，驱动细胞进入有丝分裂。 * 　　　P34cdc2的Thr14和Tyr15的磷酸化引起P34cdc2-cyclin复合物的失活，Weel是催化Tyr15磷酸化的激酶，Myt1是Thr14磷酸化的激酶；催化Thr14及Tyr15 脱磷酸化的蛋白磷酸酶为双特异性磷酸酶Cdc25蛋白。 * P34cdc2的Thr161的磷酸化是酶的活性所必需的。CDKs活化激酶CAK（CDKs activiting kinase）应答Thr161的磷酸化，这是另一种蛋白激酶CDK7-Cyclin H复合物。当磷酸酶-1将此位点的磷酸水解，P34cdc2又失去激酶活性。 * 3．CDK抑制剂的作用 　　　除了磷酸化／去磷酸化可以调节MPF活性外，另有一类CDK抑制因子（CDC kinase inhibitor,CKI）可与CDK结合抑制其活性。 * （1）Ink4(Inhibitor of cdk 4)：如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，专一地与CDK4、CDK6结合，阻止CDK和cyclinD的结合。使细胞周期不能从G1期的调控点进入到下一个时相。 * （2）Cip/Kip：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能与多种cyclin - CDK复合物包括cyclinE–CDK2、cyclinD–CDK6、cyclinD–CDK4结合，抑制cyclin - CDK复合物的蛋白激酶活性，使一些细胞增殖所需要的蛋白质磷酸化受阻，细胞停留在G1期。 * 　　　此外P21cip1还可与DNA聚合酶δ亚单位PCNA (proliferating cell nuclear antigen, PCNA )相互作用， 抑制DNA复制，但不影响DNA修复。 * CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化 CDK1的调节与活化; CAK=CDK1-Activiting Kinase 在中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期蛋白复合体-APC，将遍在蛋白连接在cy