水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究.pdfVIP

第27卷第2期 烟台大学学报(自然科学与工程版) Vol|27No．2 2014年4月 JournalofYantmUniversity(NaturalScienceandEngineeringEdition) Apr．2014 文章编号：1004-8820(2014)02-0117--05 水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶 1B抑制剂的 分子对接和三维定量构效关系研究 黄文文，毕 毅，陈蒙蒙，夏国祥，张振磊 (烟台大学药学院，山东 烟台264005) 摘要：应用Surflex—dock对21个水杨酸类酪氨酸蛋 白磷酸酯酶 1B抑制剂进行分子对接 分析，结果显示水杨酸结构的头部深入活性 口袋 内部，其氢键决定其与酶结合的稳定性， 尾部结构及氢键决定其抑制活性．据此，利用TopomerCoMFA建模时将头尾结构切开分 析，从21个化合物中随机选取 17个化合物作为训练集，建立3D—QSAR模型，并用包括 4个化合物的测试集验证模型的外部预测能力，结果显示模型具有 良好的预测能力，预测 活性与实测活性的差值均 小于O．12~mol／L，该模 型可以用于辅助设计 同类型新化合物 并进行其活性预测． 关键词：PrIP’1B；抑制剂；水杨酸；分子对接 ；三维定量构效关系 中图分类号 ：R914．2 文献标志码 ：A 酪氨酸蛋白磷酸酯酶 (PTPs)是在细胞信号传 造成糖尿病的发生 J． P1B抑制剂的研究开发， 导过程中起重要作用的一大类酶，PTPs根据其在细 对糖尿病的治疗具有重大意义． 胞中的位置可分为以PTP1B、SHP一2为代表的胞内 目前，PrrP1B抑制剂按照结构分类主要有 N一 PTP和以CD45、肿 一仅为代表的受体样 m ． 草酰胺苯 甲酰类，取代苯乙酮类，二氟酯 甲基磷酯 PTPs主要通过催化酪氨酸残基的去磷酸化参与调 类 ，唑类，噻吩类 ，水杨酸类，拟肽类等 j．本文主 节细胞的生理功能，如生长、有丝分裂、胞间联系、新 要以水杨酸类PTP1B抑制剂为研究对象，首先对文 陈代谢、基因转录和细胞的免疫反应等，而PTPs催 献 中的水杨酸类 PTP1B抑制剂进行分子对接研 化活性的失常将引起酪氨酸磷酸化水平失常，导致 究，预测抑制剂与受体酶的结合模式后，运用 T0一 许多信号的传导失调，最终有可能引起包括癌症、糖 pomerCoMFA进行三维定量构效关系研究，得到优 尿病、肥胖症、骨质疏松症等多种疾病 j．目前为 选模型，为今后新型水杨酸类 PTP1B抑制剂的设计 止，研究最深入的是PTP1B，其调节的失常会导致糖 提供模型参考．分析这类化合物的结构(图1)发现 尿病的发生．研究表明，胰岛素与受体结合后，受体 它们都具有水杨酸和苯环组成的头部，在分子对接 会发生磷酸化，进而引起细胞内一系列级连反应，从 中头部结构深入活性口袋内部形成氢键 ，推测这些 而将信号传人胞内产生生理效应．PTPIB通过催化 氢键决定与酶结合的稳定性，而尾部结构及其氢键 磷酸化胰岛素受体的去磷酸化阻碍这个过程的进 决定其对酶的抑制活性，所 以TopomerCoMFA中主 行，从而造成胰岛素拮抗现象 J，而胰岛素拮抗能 要对尾部结构进行计算建模． 收稿 日期 ：2013--09--06 基金项目：国家自然科学基金资助项 目；烟台大学教学改革与研究项目(2011C087)；烟台大学实验室开放基 金项 目(2013—2O14学年第一学期)． 作者简介：黄文文(1988～)，山东济宁人，硕士研究生． 通信作者：毕毅(beeyee一413@163．eo