第五章dna损伤修复与重组.ppt

DNA 损伤类型 细胞内源性损伤因素 DNA 复制错误； 自发损伤（碱基互变异构、碱基脱氨（C-U，A-I）及碱基丢失等） 环境中的损伤因素 辐射（紫外线、X射线和电离辐射）； 化学致癌物（氧化脱氨，烷化剂或代谢活化物如苯并芘、黄曲霉素等产生碱基加合物） DNA的损伤的切除修复 错配修复 错配修复 错配修复 （6）重组修复 ☆ DNA于复制时会越过受损区域进行复制 重组修复机制 重组修复 非同源末端连接：DNA分子之间不需要广泛的同源性，主要是在免疫球蛋白重组时对DNA双链进行连接，在细胞有丝分裂G1/G0期起主要作用。 (7) SOS 修复 Irradiation of bacteria before virus infection enhanced repair of damaged viral genes but led to mutations. DNA 修复的意义 维持 DNA序列的保真性； 可在复制前后进行； 有多种修复机制来纠正DNA损伤； DNA 修复失败可能导致突变和肿瘤。 细胞周期检查点控制 真核生物细胞DNA受到损伤时细胞除了诱导修复基因的转录外，还可暂时阻断细胞周期，防止受损DNA继续复制，如无法修复，则可诱导细胞进入凋亡。这些都是细胞通过细胞周期检查点控制（checkpoint control，又称关卡控制）对DNA损伤的应答反应。 第三节 DNA损伤和修复的生物参考标志 一、甲基化损伤修复相关基因 二、切除修复相关的酶和基因 三、错配修复相关基因 四、 DNA聚合酶β 五、 DNA加合物也可作为修复功能的生物标记物 DNA损伤和修复的生物学意义 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 布伦氏症候群(Bloom’s syndrome) 遗传性大肠癌(Hereditary nonpolyposis colon cancer；HNPCC) 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosum) 是一种隐性遗传性疾病，有些呈性联遗传。因核酸内切酶异常造成DNA修复障碍所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 着色性干皮病患儿脸部特征 着色性干皮病背部, 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 遗传性大肠癌的临床特征 发病早 (~45 岁) 肿瘤好发部位 肠外肿瘤的类型 遗传性大肠癌(HNPCC) 息肉较少 30-60% 有内膜肿瘤 恶性肿瘤好发部位 胰腺癌发生率 大肠癌发生的危险因素 (CRC) HNPCC中错配基因突变的概率 HNPCC发生的危险因素 基因携带者发生的危险因素: 早期: 20-25岁 妇女: 年龄(?) 25-35岁 HNPCC 家族成员之一发生的概率 : 胃癌发生: 早期发生年龄 3-35岁, 复发 1-2 年 尿道肿瘤发生: 30-35岁,复发 1-2 年 第四节 DNA的重组与转座 A 概述 一、DNA重组（recombination） 1、概念：是指由于不同DNA链的断裂和连接而产生的DNA片段的交换和重新组合，形成新的DNA分子的过程。 2、意义：重组是遗传学的灵魂，没有重组就没有生物的进化；没有重组也就没有现代的分子克隆技术 二、DNA重组的类型 1、同源重组（Homologous Recombination） 2、位点特异性重组（Site-specific Recombination） 3、DNA的转座（transposition） B 同源重组 一、概述 1、定义：两个DNA分子同源序列之间进行的重组 2、条件： （1）两个DNA分子有同源序列 （相关的酶可以用任何一对同源序列为底物） （2）两个DNA分子必须紧密接触 3、发生： 真核生物: 非姐妹染色单体交换相对应的区域。 原核生物: 依赖recA蛋白，并形成 Holliday 结构 Holiday模型（1964年） 二、大肠杆菌同源重组的分子基础 （一）RecA 1、作用：可促进单链同化或单链吸收 RecA具有使DNA单链置换双链中同源链的能力 特异地识别单链DNA，并能